東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：那些罕見的、不受人關(guān)注的疾病，常會(huì)被我們形象地稱為孤兒病，而治療罕見疾病和疾病狀態(tài)的藥物，則稱為孤兒藥。

與孤兒病一樣，孤兒藥也是一個(gè)常被人忽視的問題，在其發(fā)展的道路上面臨重重困境。

藥物研發(fā)：高風(fēng)險(xiǎn)，期待高回報(bào)

研發(fā)新藥是一個(gè)既費(fèi)時(shí)又費(fèi)力的過程。從篩選有潛力的化合物、實(shí)驗(yàn)室研究藥效、評(píng)價(jià)毒性、研制制劑，到臨床試驗(yàn)驗(yàn)證有效性和安全性，這個(gè)過程一般需要十幾年才能完成。而藥物的專利一般是合成得到這種物質(zhì)的時(shí)候申請(qǐng)的，等到真正獲批上市的時(shí)候，20 年的專利期已經(jīng)過去大半，在市場上賣不了幾年就會(huì)被仿制藥搶了生意。

而且，研發(fā)新藥的失敗率極高，研發(fā)過程每向前進(jìn)行一步，都會(huì)有大批不符合要求的備選化合物被淘汰，如果最終能剩下一兩個(gè)進(jìn)入市場，那已經(jīng)算是十分幸運(yùn)。而且，隨著現(xiàn)在對(duì)藥品安全的要求日益嚴(yán)格，上市后的藥物仍面臨著諸多考驗(yàn)。藥物一旦被發(fā)現(xiàn)存在安全問題，監(jiān)管部門立刻會(huì)對(duì)它予以處分，輕則黑框警告，重則逐出市場，搞不好十幾年的努力和錢財(cái)都付之東流。

藥物研發(fā)如此高風(fēng)險(xiǎn)，追求利益的企業(yè)自然希望為數(shù)不多的成功個(gè)例都能成為搖錢樹，這樣才能多獲得一些回報(bào)。因此，企業(yè)最熱衷的研發(fā)方向永遠(yuǎn)都是常見慢性病。常見，就意味著消費(fèi)群體大；慢性，就意味著每一個(gè)用藥人都能消費(fèi)掉很多藥物。這樣一來，銷售額自然滾滾而來。

縱觀各國藥物的處方量排行榜，高居榜首的總是一些治療心血管病、糖尿病、哮喘之類常見慢性病的藥物。而相比之下，治療罕見病的藥物受眾實(shí)在太小，即使研發(fā)順利也未見得能從市場收回本錢，更談不上盈利。而為了收回高昂的研發(fā)成本，這樣的藥物價(jià)格勢必會(huì)比一般藥物高出很多，使患者難以負(fù)擔(dān)。因此，這些藥物就成為了被市場拋棄的孤兒。

企業(yè)追求利益本無可厚非，但即使是極少數(shù)人的生命健康需求也不應(yīng)該被忽視。這時(shí)候，就輪到政府出馬了。為了鼓勵(lì)孤兒藥的研發(fā)，各國政府紛紛對(duì)制藥企業(yè)開出各色優(yōu)惠政策，包括減免申請(qǐng)費(fèi)用、資助研發(fā)經(jīng)費(fèi)、上市后研發(fā)公司獨(dú)占市場若干年（美國為 7 年，歐盟為 10 年）以及通過綠色通道直接進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)支付名單（這樣患者就不必自己為昂貴的藥費(fèi)買單）等等。

與此同時(shí)，考慮到孤兒藥的特殊性，各國政府對(duì)其前期研究的要求也有所放寬。孤兒藥針對(duì)的患者人群很小，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的時(shí)候很難招募到足夠的病人，因此政府允許企業(yè)只進(jìn)行小規(guī)模的試驗(yàn)，然后利用一些統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（例如貝葉斯模型）預(yù)測藥物在人群中的效果。

這些優(yōu)惠政策頗為奏效，以美國為例，在 1983 年美國孤兒藥法案通過之前的 10 年當(dāng)中，市場上只有 10 種稱得上孤兒藥的藥物銷售；而在法案通過之后到目前為止，美國 FDA 共指定了 2364 個(gè)孤兒藥地位，其中獲批準(zhǔn)上市銷售的有 369 種，這無疑使罕見病“無藥可醫(yī)”的困境得到了不少改善。當(dāng)然，這樣的法案并不是盡善盡美，仍有很多問題需要解決。

遺憾的是，中國目前仍沒有類似的孤兒藥法案，中國的孤兒藥和整個(gè)藥物研發(fā)領(lǐng)域也依然非常薄弱。這一方面是源自資金投入的不足，另一方面則是由于研發(fā)模式的缺陷。

孤兒藥？暢銷藥？轉(zhuǎn)變只在一瞬間

通常，研發(fā)孤兒藥是項(xiàng)難以獲利的公益事業(yè)，不過這個(gè)過程中也可能誕生暢銷藥物。

肉毒桿菌毒素就是一個(gè)暢銷孤兒藥的例子。它是由肉毒梭菌產(chǎn)生的一種毒素，能阻止神經(jīng)把沖動(dòng)信號(hào)傳遞給肌肉，造成肌肉松弛麻痹。最初，將它研發(fā)成藥物是為了治療罕見的頸部和眼部肌肉痙攣。不過在那以后，人們意外地發(fā)現(xiàn)了它消除皺紋的功效。

從此，肉毒毒素完成了從孤兒藥到暢銷藥品的華麗蛻變，也使研發(fā)它的愛力根（ALLERGAN）公司獲得了一筆數(shù)量可觀的意外之財(cái)?，F(xiàn)在，肉毒毒素更是添加了慢性偏頭痛、原發(fā)性腋窩多汗癥等一系列適應(yīng)癥，愈發(fā)成為一種廣受歡迎的藥物。

在肉毒毒素開始被廣泛使用之后，曾經(jīng)有過是否應(yīng)當(dāng)取消其享受孤兒藥優(yōu)惠政策資格的爭論。不過最終肉毒毒素的孤兒藥身份還是得以保留，因?yàn)樗吘篂橹委熀币姴∽龀隽素暙I(xiàn)。

除此之外，也有從一般藥物中得到孤兒藥的例子。沙利度胺是目前比較有名，使用也相對(duì)廣泛的一種孤兒藥，不過它遠(yuǎn)揚(yáng)在外的并不是什么好名聲。這種藥物就是當(dāng)年為人們留下慘痛記憶的“反應(yīng)?！笔录闹鹘?，因?yàn)橹禄饔枚欢缺恢鸪鏊幬锸袌?。不過，在那之后不久，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，對(duì)多種罕見的自身免疫疾病和麻風(fēng)病造成的自身免疫癥狀都有不錯(cuò)的療效。

考慮到沙利度胺除致畸性以外，安全性尚可接受，而且確實(shí)可以治療一些難治的罕見疾病，美國 FDA 于 1998 年又批準(zhǔn)它重新上市。現(xiàn)在，沙利度胺被用于治療多發(fā)性骨髓瘤、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑等疾病。只不過，在使用這種藥物時(shí)需要嚴(yán)格避免懷孕，以防“反應(yīng)停”事件的慘劇重演。

注釋：

1．黑框警告：FDA 的一種藥品安全管理措施，如果藥品在某面存在安全風(fēng)險(xiǎn)，但不至于撤市，就強(qiáng)制要求制藥企業(yè)在藥品說明書的最上方印上警示信息，并加上黑色方框。

2．貝葉斯模型：一種可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并作出預(yù)測的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，由英國數(shù)學(xué)家貝葉斯創(chuàng)建。

3．“反應(yīng)?！笔录阂淮螄?yán)重的藥品安全事件，發(fā)生于上世紀(jì) 60 年代。當(dāng)時(shí)“反應(yīng)?！鄙忱劝肥且环N緩解妊娠反應(yīng)的藥物，在研發(fā)階段未發(fā)現(xiàn)致畸性，但在上市后造成大量畸形兒出生。由此反映出當(dāng)時(shí)采取的評(píng)價(jià)致畸性方法存在重大缺陷。