孟魯司特鈉顆粒
順爾寧
Meng Lu Si Te Na Ke Li
國(guó)藥準(zhǔn)字J20140167
化學(xué)藥品
杭州默沙東制藥有限公司
處方藥
孟魯司特鈉?；瘜W(xué)名稱:[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉。
1.本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。
2.本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲至15歲以上成人的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。
2.本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲至15歲以上成人的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。
0.5g:4mg*7袋
本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報(bào)告：
1.感染和傳染：上呼吸道感染。
2.血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。
3.免疫系統(tǒng)紊亂：包括過(guò)敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)，罕見(jiàn)的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。
4.精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對(duì)性的興奮，焦慮，抑郁，夜夢(mèng)異常，幻覺(jué)，失眠，易激惹，煩躁不安，夢(mèng)游，自殺的想法和行為（自殺），震顫。
5.神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈，嗜睡，感覺(jué)異常/觸覺(jué)減退及罕見(jiàn)的癲癇發(fā)作。
6.心臟紊亂：心悸。
7.呼吸，胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂：鼻衄。
8.胃腸道紊亂：腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐。
9.肝膽紊亂：ALT和AST升高，非常罕見(jiàn)的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細(xì)胞和混合型肝損害）。
10.皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫，挫傷，結(jié)節(jié)性紅斑，瘙癢，皮疹，蕁麻疹。
11.肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛。
12.其他紊亂和給藥部位情況：水腫，發(fā)熱。
1.感染和傳染：上呼吸道感染。
2.血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。
3.免疫系統(tǒng)紊亂：包括過(guò)敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)，罕見(jiàn)的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。
4.精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對(duì)性的興奮，焦慮，抑郁，夜夢(mèng)異常，幻覺(jué)，失眠，易激惹，煩躁不安，夢(mèng)游，自殺的想法和行為（自殺），震顫。
5.神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈，嗜睡，感覺(jué)異常/觸覺(jué)減退及罕見(jiàn)的癲癇發(fā)作。
6.心臟紊亂：心悸。
7.呼吸，胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂：鼻衄。
8.胃腸道紊亂：腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐。
9.肝膽紊亂：ALT和AST升高，非常罕見(jiàn)的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細(xì)胞和混合型肝損害）。
10.皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫，挫傷，結(jié)節(jié)性紅斑，瘙癢，皮疹，蕁麻疹。
11.肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛。
12.其他紊亂和給藥部位情況：水腫，發(fā)熱。
每日一次。哮喘患者應(yīng)在睡前服用。季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者可根據(jù)自身的情況在需要時(shí)間服藥。 同時(shí)患有哮喘和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的患者應(yīng)每晚用藥一次。 1歲至2歲兒童哮喘患者每天一次，每次一袋。 2歲至5歲兒童哮喘患者/2至5歲兒童季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者 應(yīng)每天服用4mg口服顆粒一袋。 口服顆粒的服用 本品可直接服用或與一勺室溫或冷的軟性食物（如蘋果醬）混合服用。在服用時(shí)才能打開(kāi)包裝袋。打開(kāi)包裝袋以后應(yīng)立即服用全部的劑量（15分鐘內(nèi)）。與食物混合后的本品不能再貯存至下次繼續(xù)服用。本品不應(yīng)溶解于液體中服用。但是服藥后可以飲水。 一般建議 以哮喘控制指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無(wú)論在哮喘控制還是惡化階段都堅(jiān)持服用。 對(duì)腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無(wú)需調(diào)整劑量。 本品與其它治療哮喘藥物的關(guān)系 本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。 減少合并用藥物的劑量: 支氣管擴(kuò)張劑 單用支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)（一般出現(xiàn)在首劑用藥后），根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑量減少。 吸入皮質(zhì)類固醇 對(duì)接受吸入皮質(zhì)類固醇治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少皮質(zhì)類固醇的劑量。應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入皮質(zhì)類固醇。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然取代吸入皮質(zhì)類固醇或遵醫(yī)囑。
對(duì)本品中的任何成分過(guò)敏者禁用。
1.口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。
2.雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入皮質(zhì)類固醇劑量，但不應(yīng)用本品突然取代吸入或口服皮質(zhì)類固醇。
3.接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)，極少病例發(fā)生以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥或神經(jīng)病變(有時(shí)診斷為Churg-Strauss綜合征－一種系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系，但在接受本品治療的患者減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)，建議應(yīng)加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)護(hù)。
2.雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入皮質(zhì)類固醇劑量，但不應(yīng)用本品突然取代吸入或口服皮質(zhì)類固醇。
3.接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)，極少病例發(fā)生以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥或神經(jīng)病變(有時(shí)診斷為Churg-Strauss綜合征－一種系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系，但在接受本品治療的患者減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)，建議應(yīng)加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)護(hù)。
1.無(wú)妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。全球上市后經(jīng)驗(yàn)顯示，妊娠期間使用本品后有罕見(jiàn)的新生兒先天性肢體缺陷的報(bào)道。這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因果關(guān)系尚未建立。
2.尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
2.尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
1.已在6個(gè)月至14歲兒童進(jìn)行了安全性和有效性研究。2歲至14歲兒童患者用藥可參見(jiàn)孟魯司特鈉咀嚼片的[用法用量]。
2.6個(gè)月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。
3.研究表明本品不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)速度。
2.6個(gè)月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。
3.研究表明本品不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)速度。
臨床研究中，本品的有效性和安全性無(wú)年齡差異。
1.本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長(zhǎng)期治療的藥物合用。
2.在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對(duì)下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響：茶堿、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）、特非那定、地高辛和華法林。
3.在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。
2.在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對(duì)下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響：茶堿、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）、特非那定、地高辛和華法林。
3.在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。
1.半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放，這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合，I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。
2.CysLTs與哮喘和過(guò)敏性鼻炎的病理生理過(guò)程相關(guān)。
3.在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。
4.在過(guò)敏性鼻炎中，過(guò)敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會(huì)釋放與過(guò)敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。
5.本品能改善哮喘炎癥的指標(biāo)。
6.本品對(duì)CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性。
7.目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。
8.急性毒性：在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25,000倍。
9.長(zhǎng)期毒性：在猴子和大鼠中試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的所有動(dòng)物使用至少是對(duì)人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時(shí)，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響。
10.致癌性：在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍。
11.致突變性：
(1)在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和V－79哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。
(2)在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)微粒體酶活性系統(tǒng)，均無(wú)基因毒性作用。
(3)當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。
12.生殖毒性：在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍。
13.發(fā)育毒性：在對(duì)發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。
2.CysLTs與哮喘和過(guò)敏性鼻炎的病理生理過(guò)程相關(guān)。
3.在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。
4.在過(guò)敏性鼻炎中，過(guò)敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會(huì)釋放與過(guò)敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。
5.本品能改善哮喘炎癥的指標(biāo)。
6.本品對(duì)CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性。
7.目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。
8.急性毒性：在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25,000倍。
9.長(zhǎng)期毒性：在猴子和大鼠中試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的所有動(dòng)物使用至少是對(duì)人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時(shí)，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響。
10.致癌性：在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍。
11.致突變性：
(1)在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和V－79哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。
(2)在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)微粒體酶活性系統(tǒng)，均無(wú)基因毒性作用。
(3)當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。
12.生殖毒性：在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍。
13.發(fā)育毒性：在對(duì)發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。
1.吸收：孟魯司特口服吸收迅速而完全。 在成人空腹時(shí)進(jìn)行的試驗(yàn)表明4mg口服顆粒與4mg咀嚼片生物等效。按AUC計(jì)算，同時(shí)服用蘋果醬或標(biāo)準(zhǔn)飲食對(duì)孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床顯著意義的影響（同或不同服蘋果醬的AUC分別為1225.7和1223.1ng·hr/ml,同或不同服標(biāo)準(zhǔn)餐的AUC分別為1191.8和1148.5ng·hr/ml）。
2.分布：99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過(guò)血腦屏障。而且，在用藥后24小時(shí)，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。
3.代謝：孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。
4.排泄：在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥?biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測(cè)出86％的放射活性，尿中測(cè)出的量9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。
2.分布：99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過(guò)血腦屏障。而且，在用藥后24小時(shí)，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。
3.代謝：孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。
4.排泄：在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥?biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測(cè)出86％的放射活性，尿中測(cè)出的量9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。
密封、閉光、室溫保存。
24個(gè)月。
