非那雄胺片
非那雄胺片
Fei Na Xiong An Pian
國(guó)藥準(zhǔn)字H20070163
化學(xué)藥品
山東仁和堂藥業(yè)有限公司
處方藥
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
本品主要成份及其化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量為：
主要成份：非那雄胺
其化學(xué)名稱為：N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H36N2O2
分子量：372.55
主要成份：非那雄胺
其化學(xué)名稱為：N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H36N2O2
分子量：372.55
本品適用于治療男性禿發(fā)（雄激素性禿發(fā)），能促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)并防止繼續(xù)脫發(fā)。
本品不適用于婦女（參見(jiàn)孕婦和臨床研究部分）和兒童。
本品不適用于婦女（參見(jiàn)孕婦和臨床研究部分）和兒童。
5mg*10片
本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)通常輕微，一般不必中止治療。
口服。推薦劑量：每次5毫克(1片)，每天1次，空腹服用或與食物同時(shí)服用均可。
本品禁用于：
孕婦或可能懷孕的婦女（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）
對(duì)本品任何成份過(guò)敏者
本品不適用于婦女和兒童。
孕婦或可能懷孕的婦女（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）
對(duì)本品任何成份過(guò)敏者
本品不適用于婦女和兒童。
1.女性直接接觸-對(duì)男性胎兒的風(fēng)險(xiǎn)
本品不適用于女性使用。懷孕的或可能懷孕的婦女不得接觸破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收繼而會(huì)對(duì)腹中的男性胎兒造成潛在危害。非那雄胺片有外層薄膜包衣，在藥片未破損狀況下以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成分。
2.對(duì)PSA（血清前列腺特異性抗原）的影響
對(duì)18至41歲男性的臨床研究中，服用非那雄胺1mg 12個(gè)月后血清前列腺特異性抗原（PSA）從0.7ng/ml的基礎(chǔ)水平降至0.5ng/ml。此外，非那雄胺5mg在用于治療患有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脫發(fā)患者時(shí)，血清前列腺特異性抗原水平下降了接近50%。其他研究顯示在前列腺癌患者中非那雄胺5mg同樣可降低血清前列腺特異性抗原。這些發(fā)現(xiàn)可用來(lái)解釋用非那雄胺治療的男性血清前列腺特異性抗原水平。在服用非那雄胺1mg中任何確定的血清前列腺特異性抗原升高，即便該數(shù)值對(duì)于未服用5α還原酶抑制劑的男性來(lái)說(shuō)在合理的范圍內(nèi)，都需要進(jìn)行評(píng)估，因其預(yù)示可能會(huì)出現(xiàn)前列腺癌。不遵守非那雄胺1mg治療方案同樣會(huì)影響血清前列腺特異性抗原檢測(cè)結(jié)果。
3.5α還原酶抑制劑提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)
在一項(xiàng)為期7年的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）中，對(duì)55歲以上男性通過(guò)常規(guī)直腸指檢且PSA≤3.0ng/ml，給藥非那雄胺5mg/天（給予非那雄胺片1mg 的5倍劑量），格里森數(shù)值達(dá)8-10時(shí)，前列腺癌發(fā)生率非那雄胺組1.8%，比安慰劑組1.1%要高。在一項(xiàng)為期4年的另一個(gè)5α還原酶抑制劑（度他雄胺，AVODART）與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前列腺癌發(fā)生情況類似，度他雄胺組1%，而安慰劑組0.5%。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于男性使用非那雄胺1mg的臨床意義尚未可知。5α還原酶抑制劑可能會(huì)提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。5α-還原酶抑制劑減小前列腺體積的作用或研究相關(guān)因素是否影響這些研究結(jié)果尚未得到確定。
4.情緒改變和抑郁：有報(bào)道稱，服用非那雄胺片1mg的患者中會(huì)出現(xiàn)情緒改變，包括情緒低落，抑郁，和不常見(jiàn)的自殺意念。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的精神狀態(tài)，如果發(fā)生以上反應(yīng)，應(yīng)停用非那雄胺并尋求醫(yī)生的建議。
5.沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示非那雄胺對(duì)于駕駛和使用機(jī)器的能力有影響。
6.使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。
7.同時(shí)使用其他藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。
8.請(qǐng)放置于兒童不能夠觸及的地方。
9.肝臟功能異常的患者慎用。
10.腎損傷患者使用本品無(wú)需調(diào)整劑量。
本品不適用于女性使用。懷孕的或可能懷孕的婦女不得接觸破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收繼而會(huì)對(duì)腹中的男性胎兒造成潛在危害。非那雄胺片有外層薄膜包衣，在藥片未破損狀況下以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成分。
2.對(duì)PSA（血清前列腺特異性抗原）的影響
對(duì)18至41歲男性的臨床研究中，服用非那雄胺1mg 12個(gè)月后血清前列腺特異性抗原（PSA）從0.7ng/ml的基礎(chǔ)水平降至0.5ng/ml。此外，非那雄胺5mg在用于治療患有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脫發(fā)患者時(shí)，血清前列腺特異性抗原水平下降了接近50%。其他研究顯示在前列腺癌患者中非那雄胺5mg同樣可降低血清前列腺特異性抗原。這些發(fā)現(xiàn)可用來(lái)解釋用非那雄胺治療的男性血清前列腺特異性抗原水平。在服用非那雄胺1mg中任何確定的血清前列腺特異性抗原升高，即便該數(shù)值對(duì)于未服用5α還原酶抑制劑的男性來(lái)說(shuō)在合理的范圍內(nèi)，都需要進(jìn)行評(píng)估，因其預(yù)示可能會(huì)出現(xiàn)前列腺癌。不遵守非那雄胺1mg治療方案同樣會(huì)影響血清前列腺特異性抗原檢測(cè)結(jié)果。
3.5α還原酶抑制劑提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)
在一項(xiàng)為期7年的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）中，對(duì)55歲以上男性通過(guò)常規(guī)直腸指檢且PSA≤3.0ng/ml，給藥非那雄胺5mg/天（給予非那雄胺片1mg 的5倍劑量），格里森數(shù)值達(dá)8-10時(shí)，前列腺癌發(fā)生率非那雄胺組1.8%，比安慰劑組1.1%要高。在一項(xiàng)為期4年的另一個(gè)5α還原酶抑制劑（度他雄胺，AVODART）與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前列腺癌發(fā)生情況類似，度他雄胺組1%，而安慰劑組0.5%。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于男性使用非那雄胺1mg的臨床意義尚未可知。5α還原酶抑制劑可能會(huì)提高高分級(jí)前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。5α-還原酶抑制劑減小前列腺體積的作用或研究相關(guān)因素是否影響這些研究結(jié)果尚未得到確定。
4.情緒改變和抑郁：有報(bào)道稱，服用非那雄胺片1mg的患者中會(huì)出現(xiàn)情緒改變，包括情緒低落，抑郁，和不常見(jiàn)的自殺意念。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的精神狀態(tài)，如果發(fā)生以上反應(yīng)，應(yīng)停用非那雄胺并尋求醫(yī)生的建議。
5.沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示非那雄胺對(duì)于駕駛和使用機(jī)器的能力有影響。
6.使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。
7.同時(shí)使用其他藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。
8.請(qǐng)放置于兒童不能夠觸及的地方。
9.肝臟功能異常的患者慎用。
10.腎損傷患者使用本品無(wú)需調(diào)整劑量。
本品不適用于婦女。
本品禁用于孕婦或可能懷孕的婦女。因?yàn)棰蛐?α-還原酶抑制劑會(huì)抑制某些組織中睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，所以這類抑制劑（包括非那雄胺）如用于孕婦可引起男性胎兒外生殖器發(fā)育畸形。
孕婦或可能懷孕的婦女不應(yīng)接觸破碎的非那雄胺片劑。因?yàn)樗幬锟赡鼙晃绽^而對(duì)男性胎兒產(chǎn)生危害。完整的片劑有外層包膜，以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成份。
哺乳婦女：尚不清楚非那雄胺是否隨人乳分泌。
本品禁用于孕婦或可能懷孕的婦女。因?yàn)棰蛐?α-還原酶抑制劑會(huì)抑制某些組織中睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，所以這類抑制劑（包括非那雄胺）如用于孕婦可引起男性胎兒外生殖器發(fā)育畸形。
孕婦或可能懷孕的婦女不應(yīng)接觸破碎的非那雄胺片劑。因?yàn)樗幬锟赡鼙晃绽^而對(duì)男性胎兒產(chǎn)生危害。完整的片劑有外層包膜，以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成份。
哺乳婦女：尚不清楚非那雄胺是否隨人乳分泌。
本品不適用于兒童。尚未建立在兒童患者中的安全性和有效性考察。
尚未在65歲以上老年男性患者中建立臨床研究。根據(jù)非那雄胺5mg的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，老年人不必調(diào)整劑量。但非那雄胺1mg對(duì)老年患者脫發(fā)治療的有效性尚未明確。
臨床尚未發(fā)現(xiàn)重要的藥物相互作用。非那雄胺不影響與細(xì)胞色素P450有關(guān)的藥物代謝酶系。已在男性中研究過(guò)的藥物包括安替比林、地高辛、優(yōu)降糖、普奈洛爾、茶堿和華法林，未發(fā)現(xiàn)相互作用。?
雖然尚未進(jìn)行專門的相互作用研究，但在臨床研究中，將1mg或大于1mg劑量的非那雄胺與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、α受體阻斷劑、苯二氮卓類、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑、H2受體拮抗劑、β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，前列腺素合成酶抑制劑及喹諾酮類合用，均未見(jiàn)重要的不良相互作用。
雖然尚未進(jìn)行專門的相互作用研究，但在臨床研究中，將1mg或大于1mg劑量的非那雄胺與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、α受體阻斷劑、苯二氮卓類、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑、H2受體拮抗劑、β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，前列腺素合成酶抑制劑及喹諾酮類合用，均未見(jiàn)重要的不良相互作用。
藥理學(xué)
作用機(jī)理
非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶Ⅱ型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對(duì)雄激素受體沒(méi)有親和力，也沒(méi)有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對(duì)該酶的抑制能阻礙外周組織中睪酮向雄激素雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，使血清及組織中雙氫睪酮濃度顯著下降。與安慰劑相比，可使血循環(huán)中睪酮的水平升高約10-15%，但仍在生理范圍內(nèi)。非那雄胺能使血清中雙氫睪酮濃度迅速下降，在給藥后24小時(shí)內(nèi)使之顯著減少。
毛囊內(nèi)含有Ⅱ型5α-還原酶，在男性禿發(fā)患者的禿發(fā)區(qū)頭皮內(nèi)毛囊變小，并且雙氫睪酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降。先天性缺乏Ⅱ型5α-還原酶的男子不會(huì)患男性禿發(fā)。這些資料以及臨床研究的結(jié)果證實(shí)非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)的過(guò)程。
毒理研究
致癌性/致突變性/生育能力的損害
為期24個(gè)月對(duì)大鼠的致癌性的研究顯示雄性大鼠接受每天160mg/kg的非那雄胺（統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著趨勢(shì)檢驗(yàn)）患甲狀腺濾泡膜瘤的發(fā)生率增加。大鼠的這個(gè)口服劑量是人類推薦劑量（以0-24小時(shí)的藥時(shí)曲線下面積為根據(jù)）的800多倍。非那雄胺對(duì)大鼠甲狀腺的作用是由于甲狀腺素清除率的增加引起的，并不是藥物的直接作用。認(rèn)為對(duì)大鼠的這些觀察結(jié)果與人類無(wú)關(guān)。
在19個(gè)月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg的非那雄胺（估計(jì)為人類推薦劑量的1700多倍）的小鼠的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)以每天2.5或25mg/kg為口服劑量時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腺瘤。
小鼠每天以25mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的90倍）和大鼠每天＞40mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的300倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞增生的發(fā)生率增加。
在這兩種大劑量使用非那雄胺的嚙齒類動(dòng)物中，已被證實(shí)間質(zhì)細(xì)胞增生的改變和血清黃體生成素（LH）水平的增加（超過(guò)對(duì)照2-3倍）之間有相關(guān)性。這表明了間質(zhì)細(xì)胞的改變是隨血清黃體生成素（LH）水平的提高而變化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。
當(dāng)大鼠和狗分別每天以20mg/kg（約為人類推薦劑量的220多倍）和45mg/kg（約為人類推薦劑量的2600多倍）劑量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以2.5mg/kg（約為人類推薦劑量的9倍）口服19個(gè)月，都未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞變化。
在體外細(xì)菌誘變實(shí)驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變實(shí)驗(yàn)、和體外堿性洗脫實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致突變性的證據(jù)。體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，中國(guó)大鼠卵巢細(xì)胞經(jīng)高濃度（450-500μmol）的非那雄胺處理后，染色體畸變有輕微的增加。這個(gè)濃度超過(guò)了人類以1mg為總劑量時(shí)的血漿濃度峰值，是生物系統(tǒng)不能達(dá)到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，給予最大耐受劑量的非那雄胺沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的染色體畸變?cè)黾印?br /> 雄性兔每天口服非那雄胺達(dá)80mg/kg（約為人類推薦劑量的4000多倍）時(shí)沒(méi)有損害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg（約為人類推薦劑量的440倍）治療24至30周出現(xiàn)明顯的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量顯著減少。中斷治療6周內(nèi)這些作用可以逆轉(zhuǎn)。
大鼠生育能力的下降是從屬于非那雄胺對(duì)附屬性器官的作用的，導(dǎo)致不能形成精液栓，這對(duì)與大鼠生育是必要的，但與人類無(wú)關(guān)。
發(fā)育研究
懷孕的大鼠每天給予非那雄胺劑量從100μg/kg至100mg/kg（＞5倍人類推薦劑量）口服時(shí)，發(fā)現(xiàn)所生育出的雄性后代的尿道下裂的發(fā)生率為3.6至100%。此外，當(dāng)懷孕大鼠被給予每天30μg/kg（＞1.5倍人類推薦劑量）非那雄胺口服時(shí)，生育出的雄性后代伴有前列腺和生殖小泡重量下降，包皮分離延長(zhǎng)，和暫時(shí)性的乳頭發(fā)育，當(dāng)給予每天3μg/kg（約為人類推薦劑量的五分之一）非那雄胺口服時(shí)，出現(xiàn)肛門生殖器的間隔減少。產(chǎn)生這些作用的重要階段已被限定在妊娠雄鼠的16至17天。
以上所述的變化被認(rèn)為是Ⅱ型5α-還原酶抑制劑的藥理作用。雄大鼠在子宮中暴露于非那雄胺出現(xiàn)的一些改變，如尿道下裂，與先天性Ⅱ型5α-還原酶缺乏的雄大鼠的報(bào)告相似。而對(duì)于在子宮中暴露于任何劑量非那雄胺的雌性大鼠沒(méi)有作用。
妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠會(huì)造成第一代雄性后代的生育能力輕微下降（每天3mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg）與未服藥的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)生育異常。
從妊娠6至18天開(kāi)始兔的胎兒在子宮中暴露于每天100mg/kg的非那雄胺沒(méi)有發(fā)現(xiàn)畸形的證據(jù)。
對(duì)于恒河猴胚胎和胎兒發(fā)育期（妊娠20至100天）在子宮中暴露于非那雄胺的影響的評(píng)估，說(shuō)明了這個(gè)物種比大鼠和兔子更具有向人類發(fā)展的傾向。給妊娠猴靜脈注射劑量為每天800ng的非那雄胺（以體重為基礎(chǔ)，至少為懷孕婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的750倍）發(fā)現(xiàn)雄性胎兒沒(méi)有異常。為證實(shí)恒河猴模型與人類胎兒發(fā)育的關(guān)系，給妊娠猴口服高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；100倍人類推薦劑量或以體重為基礎(chǔ)，大約為妊娠婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的1200萬(wàn)倍）導(dǎo)致雄性胎兒外生殖器的異常。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性胎兒的其他異常，也未觀察到任何劑量下雌性胎兒有非那雄胺相關(guān)的異常。
作用機(jī)理
非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶Ⅱ型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對(duì)雄激素受體沒(méi)有親和力，也沒(méi)有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對(duì)該酶的抑制能阻礙外周組織中睪酮向雄激素雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，使血清及組織中雙氫睪酮濃度顯著下降。與安慰劑相比，可使血循環(huán)中睪酮的水平升高約10-15%，但仍在生理范圍內(nèi)。非那雄胺能使血清中雙氫睪酮濃度迅速下降，在給藥后24小時(shí)內(nèi)使之顯著減少。
毛囊內(nèi)含有Ⅱ型5α-還原酶，在男性禿發(fā)患者的禿發(fā)區(qū)頭皮內(nèi)毛囊變小，并且雙氫睪酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降。先天性缺乏Ⅱ型5α-還原酶的男子不會(huì)患男性禿發(fā)。這些資料以及臨床研究的結(jié)果證實(shí)非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)的過(guò)程。
毒理研究
致癌性/致突變性/生育能力的損害
為期24個(gè)月對(duì)大鼠的致癌性的研究顯示雄性大鼠接受每天160mg/kg的非那雄胺（統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著趨勢(shì)檢驗(yàn)）患甲狀腺濾泡膜瘤的發(fā)生率增加。大鼠的這個(gè)口服劑量是人類推薦劑量（以0-24小時(shí)的藥時(shí)曲線下面積為根據(jù)）的800多倍。非那雄胺對(duì)大鼠甲狀腺的作用是由于甲狀腺素清除率的增加引起的，并不是藥物的直接作用。認(rèn)為對(duì)大鼠的這些觀察結(jié)果與人類無(wú)關(guān)。
在19個(gè)月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg的非那雄胺（估計(jì)為人類推薦劑量的1700多倍）的小鼠的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)以每天2.5或25mg/kg為口服劑量時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腺瘤。
小鼠每天以25mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的90倍）和大鼠每天＞40mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的300倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞增生的發(fā)生率增加。
在這兩種大劑量使用非那雄胺的嚙齒類動(dòng)物中，已被證實(shí)間質(zhì)細(xì)胞增生的改變和血清黃體生成素（LH）水平的增加（超過(guò)對(duì)照2-3倍）之間有相關(guān)性。這表明了間質(zhì)細(xì)胞的改變是隨血清黃體生成素（LH）水平的提高而變化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。
當(dāng)大鼠和狗分別每天以20mg/kg（約為人類推薦劑量的220多倍）和45mg/kg（約為人類推薦劑量的2600多倍）劑量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以2.5mg/kg（約為人類推薦劑量的9倍）口服19個(gè)月，都未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞變化。
在體外細(xì)菌誘變實(shí)驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變實(shí)驗(yàn)、和體外堿性洗脫實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致突變性的證據(jù)。體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，中國(guó)大鼠卵巢細(xì)胞經(jīng)高濃度（450-500μmol）的非那雄胺處理后，染色體畸變有輕微的增加。這個(gè)濃度超過(guò)了人類以1mg為總劑量時(shí)的血漿濃度峰值，是生物系統(tǒng)不能達(dá)到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，給予最大耐受劑量的非那雄胺沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的染色體畸變?cè)黾印?br /> 雄性兔每天口服非那雄胺達(dá)80mg/kg（約為人類推薦劑量的4000多倍）時(shí)沒(méi)有損害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg（約為人類推薦劑量的440倍）治療24至30周出現(xiàn)明顯的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量顯著減少。中斷治療6周內(nèi)這些作用可以逆轉(zhuǎn)。
大鼠生育能力的下降是從屬于非那雄胺對(duì)附屬性器官的作用的，導(dǎo)致不能形成精液栓，這對(duì)與大鼠生育是必要的，但與人類無(wú)關(guān)。
發(fā)育研究
懷孕的大鼠每天給予非那雄胺劑量從100μg/kg至100mg/kg（＞5倍人類推薦劑量）口服時(shí)，發(fā)現(xiàn)所生育出的雄性后代的尿道下裂的發(fā)生率為3.6至100%。此外，當(dāng)懷孕大鼠被給予每天30μg/kg（＞1.5倍人類推薦劑量）非那雄胺口服時(shí)，生育出的雄性后代伴有前列腺和生殖小泡重量下降，包皮分離延長(zhǎng)，和暫時(shí)性的乳頭發(fā)育，當(dāng)給予每天3μg/kg（約為人類推薦劑量的五分之一）非那雄胺口服時(shí)，出現(xiàn)肛門生殖器的間隔減少。產(chǎn)生這些作用的重要階段已被限定在妊娠雄鼠的16至17天。
以上所述的變化被認(rèn)為是Ⅱ型5α-還原酶抑制劑的藥理作用。雄大鼠在子宮中暴露于非那雄胺出現(xiàn)的一些改變，如尿道下裂，與先天性Ⅱ型5α-還原酶缺乏的雄大鼠的報(bào)告相似。而對(duì)于在子宮中暴露于任何劑量非那雄胺的雌性大鼠沒(méi)有作用。
妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠會(huì)造成第一代雄性后代的生育能力輕微下降（每天3mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg）與未服藥的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)生育異常。
從妊娠6至18天開(kāi)始兔的胎兒在子宮中暴露于每天100mg/kg的非那雄胺沒(méi)有發(fā)現(xiàn)畸形的證據(jù)。
對(duì)于恒河猴胚胎和胎兒發(fā)育期（妊娠20至100天）在子宮中暴露于非那雄胺的影響的評(píng)估，說(shuō)明了這個(gè)物種比大鼠和兔子更具有向人類發(fā)展的傾向。給妊娠猴靜脈注射劑量為每天800ng的非那雄胺（以體重為基礎(chǔ)，至少為懷孕婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的750倍）發(fā)現(xiàn)雄性胎兒沒(méi)有異常。為證實(shí)恒河猴模型與人類胎兒發(fā)育的關(guān)系，給妊娠猴口服高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；100倍人類推薦劑量或以體重為基礎(chǔ)，大約為妊娠婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計(jì)量的1200萬(wàn)倍）導(dǎo)致雄性胎兒外生殖器的異常。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性胎兒的其他異常，也未觀察到任何劑量下雌性胎兒有非那雄胺相關(guān)的異常。
吸收：與靜脈給藥相比，非那雄胺口服給藥的生物利用度約為65%?？诜锢枚炔皇苁澄镉绊??？诜o藥后約1~2 個(gè)小時(shí)非那雄胺在血漿中的濃度達(dá)到峰值，峰值濃度平均為9.2ng/ml，0-24 小時(shí)的藥時(shí)曲線下面積為53ng?hr/ml。
分布：血漿蛋白結(jié)合率約為90%。非那雄胺的分布容積約為76 升。非那雄胺多劑量給藥后會(huì)有個(gè)緩慢積累期。非那雄胺可通過(guò)血腦屏障。在一項(xiàng)6周，35名男子非那雄胺每天給藥1mg的精液水平考察中，60%（35人中有21人）樣本中未檢測(cè)到非那雄胺（小于0.2ng/ml）。非那雄胺的檢測(cè)平均值為0.26ng/ml，最高為1.52ng/ml。假設(shè)精液中含有最高值的非那雄胺，每天射精5ml且100%吸收，則從陰道吸收的暴露量為每天7.6ng，但依然低于非那雄胺影響男性雙氫睪酮水平的限度（5ug）的650倍。
代謝：非那雄胺主要在細(xì)胞色素P450 3A4 酶系的催化下代謝，有兩種代謝產(chǎn)物，叔丁基側(cè)鏈一羥化和一元羧酸代謝物，具有抑制5α還原酶的活性，其活性不超過(guò)非那雄胺活性的20%。
消除：男子一次服用14C 標(biāo)記的非那雄胺后，39%的藥物以代謝物形式經(jīng)尿液排泄(實(shí)際上無(wú)原形藥物經(jīng)尿液排泄)，57%的藥物隨糞便排泄。血漿清除率約為165ml/min。血漿中平均消除半衰期為4.5小時(shí)。非那雄胺的消除速率隨年齡增加而有所下降。在18至60歲的男子中，非那雄胺的平均消除半衰期約為5至6小時(shí)，70歲以上的男子，消除半衰期為8小時(shí)。這種差別并無(wú)臨床意義，所以老年人不必減量用藥。
病人特征：對(duì)于肌酐清除率為9-55ml/min的慢性腎功能損害的病人，單劑量14C-非那雄胺的分布與健康志愿者相似。蛋白結(jié)合在腎功能損害病人中也沒(méi)有不同。部分正常情況下通過(guò)腎臟排泄的代謝產(chǎn)物會(huì)隨糞便排泄。因而會(huì)出現(xiàn)與腎臟排泄減少相當(dāng)?shù)募S便排泄增加。故對(duì)腎功能受損但不作透析的患者不必調(diào)整用藥量。對(duì)于肝損傷患者給藥非那雄胺的藥代動(dòng)力學(xué)影響尚未進(jìn)行。由于非那雄胺廣泛地在肝臟中進(jìn)行代謝，因此對(duì)于肝損傷患者在服用非那雄胺1mg時(shí)需要注意。
分布：血漿蛋白結(jié)合率約為90%。非那雄胺的分布容積約為76 升。非那雄胺多劑量給藥后會(huì)有個(gè)緩慢積累期。非那雄胺可通過(guò)血腦屏障。在一項(xiàng)6周，35名男子非那雄胺每天給藥1mg的精液水平考察中，60%（35人中有21人）樣本中未檢測(cè)到非那雄胺（小于0.2ng/ml）。非那雄胺的檢測(cè)平均值為0.26ng/ml，最高為1.52ng/ml。假設(shè)精液中含有最高值的非那雄胺，每天射精5ml且100%吸收，則從陰道吸收的暴露量為每天7.6ng，但依然低于非那雄胺影響男性雙氫睪酮水平的限度（5ug）的650倍。
代謝：非那雄胺主要在細(xì)胞色素P450 3A4 酶系的催化下代謝，有兩種代謝產(chǎn)物，叔丁基側(cè)鏈一羥化和一元羧酸代謝物，具有抑制5α還原酶的活性，其活性不超過(guò)非那雄胺活性的20%。
消除：男子一次服用14C 標(biāo)記的非那雄胺后，39%的藥物以代謝物形式經(jīng)尿液排泄(實(shí)際上無(wú)原形藥物經(jīng)尿液排泄)，57%的藥物隨糞便排泄。血漿清除率約為165ml/min。血漿中平均消除半衰期為4.5小時(shí)。非那雄胺的消除速率隨年齡增加而有所下降。在18至60歲的男子中，非那雄胺的平均消除半衰期約為5至6小時(shí)，70歲以上的男子，消除半衰期為8小時(shí)。這種差別并無(wú)臨床意義，所以老年人不必減量用藥。
病人特征：對(duì)于肌酐清除率為9-55ml/min的慢性腎功能損害的病人，單劑量14C-非那雄胺的分布與健康志愿者相似。蛋白結(jié)合在腎功能損害病人中也沒(méi)有不同。部分正常情況下通過(guò)腎臟排泄的代謝產(chǎn)物會(huì)隨糞便排泄。因而會(huì)出現(xiàn)與腎臟排泄減少相當(dāng)?shù)募S便排泄增加。故對(duì)腎功能受損但不作透析的患者不必調(diào)整用藥量。對(duì)于肝損傷患者給藥非那雄胺的藥代動(dòng)力學(xué)影響尚未進(jìn)行。由于非那雄胺廣泛地在肝臟中進(jìn)行代謝，因此對(duì)于肝損傷患者在服用非那雄胺1mg時(shí)需要注意。
遮光，密封，在30℃以下保存。
24個(gè)月
