科學(xué)家身上有哪些共通的氣質(zhì)？

勤奮、執(zhí)著、探索求真、永不放棄、懷疑主義精神……這些標(biāo)簽在林標(biāo)揚博士身上都體現(xiàn)的淋漓盡致。

他癡迷于科研，曾經(jīng)連續(xù)幾年每天在實驗室工作12個小時以上，在PNAS，Science，Nature等頂級期刊發(fā)表論文90余篇，被引次數(shù)超過7800余次，能取得這些成就已經(jīng)算是頂尖科學(xué)家了。

他質(zhì)疑傳統(tǒng)的肝纖維化檢測方法，開創(chuàng)性的利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法從2萬個基因中發(fā)現(xiàn)肝纖維化高表達的生物標(biāo)志物殼多糖酶3樣蛋白1（CHIL3L1），這是全球首次發(fā)現(xiàn)，為肝纖維化、肝硬化分期和發(fā)展趨勢的判斷貢獻了一個全新的無創(chuàng)檢測標(biāo)記物，具有重大的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。

他年過半百，放棄國外優(yōu)越、舒適的生活，選擇回國創(chuàng)業(yè)，創(chuàng)立了杭州普望生物技術(shù)有限公司，致力于將創(chuàng)新的科研成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，造福更多的肝病患者，這是他人生的最后一個夢想。創(chuàng)業(yè)7年，政策環(huán)境的不同使普望的發(fā)展遇到各種困難，他卻從未放棄理想，堅持要將普望打造成全球體外診斷領(lǐng)域里的領(lǐng)軍企業(yè)。

這就是林標(biāo)揚。

一位國際系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域頗負盛名的專家。加拿大大不列顛哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)博士，美國華盛頓大學(xué)兼職副教授，曾任西雅圖瑞典醫(yī)學(xué)中心研究員，美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所癌癥研究組組長，浙江大學(xué)加州國際納米研究院首席科學(xué)家。2012年入選國家「千人計劃」創(chuàng)業(yè)人才，浙江省「千人計劃」創(chuàng)新人才。

非常榮幸近期采訪了林標(biāo)揚博士，他對科研的執(zhí)著，對創(chuàng)新的孜孜追求，他的遠大抱負都給我們留下深刻的印象。在普望生物的會議室里，林標(biāo)揚博士向我們徐徐道來他的科研發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。

肝纖維化標(biāo)志物CHIL3L1的發(fā)現(xiàn) 

肝病的發(fā)展歷程一般會經(jīng)過肝炎——肝纖維化——肝硬化——肝癌四個階段，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）2017年最新數(shù)據(jù)，目前全球有2.56億乙肝病毒攜帶者，單中國就高達9600萬，這些患者病情進一步惡化，就可能轉(zhuǎn)化為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。

肝臟病變發(fā)展歷程 

研究表明，肝纖維化不僅存在于病患身上，健康人群也可能存在?！笟W洲有一項研究，選取健康人群進行篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6%～7%的人已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化；其它國家也有相同的研究。在高危人群（乙肝病毒攜帶者，糖尿病人群，脂肪肝人群等）該數(shù)值達到18%；最新研究發(fā)現(xiàn)中國人群約為15%左右?！?/p>

肝纖維化是邁向肝硬化、肝癌的重要一步，且患者人群龐大。但是多年來全球針對肝纖維化的血清學(xué)檢測一直沒有取得突破，林博士的研究正是抓住這一臨床痛點，為肝纖維化、肝硬化診斷打開一個新的篇章。

傳統(tǒng)對肝纖維化的診斷，主要是檢測一些常規(guī)的生理、生化指標(biāo)，比如膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶，再結(jié)合個體的年齡、性別等，然后將組合的結(jié)果作為診斷模型。

「人體是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，至少存在2萬個基因，以及更多的蛋白和蛋白變異體，簡單將常規(guī)的生理生化指標(biāo)作為肝纖維化標(biāo)志物的模型，我從系統(tǒng)生物學(xué)角度來看，這就像是盲人摸象?！?/p>

認識到傳統(tǒng)方法的局限性，林博士開始用一種全新的不帶偏見的發(fā)現(xiàn)科學(xué)（相對于假說性科學(xué)）方法來尋找更有效的生物標(biāo)志物。他從系統(tǒng)生物學(xué)角度切入，從2萬個基因開始，不斷深入，結(jié)合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)三大平臺尋找肝臟特異的標(biāo)志物，肝纖維化高表達的標(biāo)志物和分泌蛋白（因為血清學(xué)標(biāo)志物必須是分泌蛋白）。同時從不同的數(shù)據(jù)庫、從疾病的各個角度進行系統(tǒng)的生物信息學(xué)分析，篩選出與肝纖維化發(fā)生發(fā)展機理相關(guān)的基因，這才發(fā)現(xiàn)這一生物標(biāo)記物「殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）」。我們給一個簡稱「殼酶蛋白」。

「殼酶蛋白的發(fā)現(xiàn)并不是偶然的，而是基于系統(tǒng)生物學(xué)平臺技術(shù)和發(fā)現(xiàn)科學(xué)方法研究的一個必然結(jié)果。我們對自己的研究結(jié)果非常有信心，這是目前國際上最好的標(biāo)志物，它在肝硬化和顯著性纖維化的診斷準(zhǔn)確率達90%以上，并且靈敏度和特異性也達到90%以上?！?/p>

CHI3L1的發(fā)現(xiàn)在國際醫(yī)學(xué)界和學(xué)術(shù)界都引起很大的轟動，「林標(biāo)揚這個研究成果了不起，實現(xiàn)了防治惡性腫瘤的前移，可以說是世界上最前沿最有效的診斷方法，可用于檢測肝硬化、肝炎、健康體檢者血清CHI3L1水平?！乖憬t(yī)科大學(xué)校長、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長鄭樹教授曾如此點評。

殼酶蛋白（CHI3L1）的臨床應(yīng)用 

1.提供判斷乙肝抗病毒治療時機的無創(chuàng)診斷方法

根據(jù)我國最新的乙肝防治指南、亞太肝病研究協(xié)會慢乙肝指南、美國肝病研究協(xié)會慢乙肝指南等推薦，慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的適應(yīng)人群，主要是HBV處于較高復(fù)制狀態(tài)和ALT≥2倍正常值上限（upperlimitsofnormal，ULN）的慢性乙型肝炎患者；或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥壞死≥G2或纖維化≥S2。因此在臨床實踐中，能否判斷肝纖維化S2期是一個很關(guān)鍵的問題。

對于中國人群乙肝病毒感染后血液中CHI3L1水平與肝纖維化和肝硬化的關(guān)系，林博士發(fā)現(xiàn)，肝細胞CHI3L1的表達量是其他組織器官表達量的15-227倍，CHI3L1表達水平反映了肝纖維化的程度。

肝纖維化和肝硬化的檢測分期多年停滯不前，林博士及其團隊貢獻了一個全新的診斷和分期的無創(chuàng)檢測方法。無創(chuàng)傷判斷肝纖維化是否超過S2期或者是否處于活動進展期，判斷治療時機。

2.提供配合臨床的用藥指導(dǎo)和療效跟蹤

通過與浙一、浙二等多家醫(yī)院合作的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清中殼酶蛋白的溶度與肝纖維化的進展趨勢呈正相關(guān)，因此可以更早進行藥物治療效果和疾病發(fā)展?fàn)顩r的預(yù)測。

林博士提到一個案例，有一個乙肝患者，已使用較長時間抗病毒治療藥物拉米夫定，但是肝臟病情并沒有得到改善?！竿ㄟ^我們的檢測方法，發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)非常高，病人已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性，后續(xù)指導(dǎo)醫(yī)生更換藥物，三個月后相關(guān)指標(biāo)下降?！?/p>

3.提供乙肝治療效果更高層次和標(biāo)準(zhǔn)的判斷 

林博士提到，乙肝治療的終極目標(biāo)是降低肝纖維化的進展，降低肝硬化和肝衰竭的發(fā)生率，降低肝癌的發(fā)生率，最終提高存活率?？共《局委熀?，病毒載量下降，僅僅是乙肝治療效果的初始判斷。因為是病毒產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，病毒含量必須大幅度下降，常降到低檢測限以下，之后纖維化才會開始好轉(zhuǎn)。但是由于乙肝病毒感染機理復(fù)雜，有特殊的超螺旋的cccDNA存在，同時乙肝病毒DNA會整合到宿主基因中，雖然病毒載量下降，但此時纖維化可能還在繼續(xù)發(fā)展。所以如果不能及時發(fā)現(xiàn)這些情況，耽誤治療時機，就會引發(fā)更嚴(yán)重問題。

這就是目前指南中存在的問題，例如，指南中提到：轉(zhuǎn)氨酶超過兩倍的患者，建議使用抗病毒治療，或者是肝穿以判斷肝病進程。但是存在轉(zhuǎn)氨酶含量正常、拒絕做肝穿的患者，醫(yī)生則會根據(jù)指南建議不采用抗病毒治療。但是等到多年后，發(fā)現(xiàn)已發(fā)展為肝癌，耽誤最佳治療時機。

肝臟里的很多炎癥反應(yīng)和肝纖維化進展、活動其實與轉(zhuǎn)氨酶無關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶是肝臟受損后釋放的信號，我們必須及時找出轉(zhuǎn)氨酶含量正常，但是肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化進展繼續(xù)的人群。

「因為我們的指標(biāo)與肝臟受損無關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶含量正常的情況下，也可以檢測出肝纖維化的活動程度。所以我們的產(chǎn)品具有非常重要的臨床應(yīng)用價值，尤其是這類人群，我們希望殼酶蛋白的檢測最終可以進入和改寫指南，造福病人?！?/p>

4.肝纖維化檢測（肝硬度檢測）

目前臨床上肝纖維化檢測有三種方法，一是傳統(tǒng)的肝穿刺，這是傳統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)。但存在極大的取樣誤差以及病人大出血風(fēng)險等局限性。

第二，是目前國際上推廣較多的影像檢驗，觀察超聲到達肝臟傳播的速度，越硬的肝臟部分傳播越快，以此來判斷。但是該方法靈敏度不高，并受肥胖、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等影響，例如，歐肝會的指南中明確指出，該方法經(jīng)常產(chǎn)生不可靠結(jié)果，概率高達16%。

第三種方法是用了40～50年的老指標(biāo)肝纖四項，但是準(zhǔn)確率較低，很多醫(yī)院已經(jīng)廢除其使用。

「很多醫(yī)生認為血清學(xué)指標(biāo)無法檢測肝硬化，我們就是要拿出證據(jù)，讓醫(yī)生認可血清學(xué)可以檢測肝纖維化，我們的終極目標(biāo)是替代肝穿刺和影像檢驗。目前我們產(chǎn)品的市場定位是將殼酶蛋白結(jié)合或互補影像檢驗，我們最大的優(yōu)勢是殼酶蛋白可以幫助判斷肝纖維化的活動和進展趨勢，互補影響學(xué)靜態(tài)判斷肝臟硬化程度。我們后續(xù)會逐步推出二代、三代產(chǎn)品?！?/p>

全球市場上的同類產(chǎn)品 

目前日本有一個以檢測WFA+-M2BP糖基作為肝纖維化指標(biāo)的產(chǎn)品做得很好，并且已經(jīng)進入醫(yī)保多年，正在向中國市場推進。國內(nèi)市場上目前尚沒有很好的類似產(chǎn)品，好的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物在中國還是藍海市場。

普望生物的未來產(chǎn)品戰(zhàn)略 

「成為肝病診斷領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，這是普望生物發(fā)展的第一個目標(biāo)?！鼓壳捌胀苍谧稣麄€產(chǎn)品線的布局。

「肝纖維化檢測是我們的第一個產(chǎn)品，下一步我們的戰(zhàn)略定位是肝癌的檢測?！沽植┦繌?000年開始就長期致力于肝癌檢測標(biāo)記物的研究，并建立了雙參數(shù)結(jié)合的肝癌特異性標(biāo)志物檢測技術(shù)。據(jù)林博士介紹，現(xiàn)在相關(guān)的指標(biāo)正在報證中，預(yù)計明年可以拿到注冊證。

普望的這一肝癌檢測產(chǎn)品最大的特點就是可以和甲胎蛋白檢測進行互補，可以檢測出甲胎蛋白陰性的肝癌。甲胎蛋白作為現(xiàn)有肝癌的檢測指標(biāo)，檢出率僅有60%～70%，仍然存在30%～35%肝癌患者其甲胎蛋白指標(biāo)呈陰性，兩者結(jié)合可以大大提高診斷的精確性。

除此之外，普望還有一個基于檢測血清ctDNA的專利技術(shù)，正在開發(fā)相應(yīng)產(chǎn)品評判肝癌治療效果，如手術(shù)，化療后的效果等。

把肝病當(dāng)成慢病來管理，是普望戰(zhàn)略的組成部分。如何把肝病控制在致命的肝硬化和肝癌之前，變成像糖尿病一樣的慢病來管理，而不是一發(fā)現(xiàn)就是肝硬化或肝癌，是改善肝病患者生存率的關(guān)鍵。

為了像檢測早早孕那樣居家檢測肝病，普望生物還推出「肝病網(wǎng)APP」。用戶可在各大手機應(yīng)用商城下載。用戶可以通過「肝病網(wǎng)APP」下單訂購肝纖維化檢測服務(wù)（樣品寄到公司或合作體檢中心，醫(yī)學(xué)檢驗所，醫(yī)院等），或者家用檢測試劑（預(yù)計年底拿到藥監(jiān)局批準(zhǔn)）。未來用戶只需要采集一滴血，滴在試紙上，試紙上很快就會出現(xiàn)杠條，根據(jù)對應(yīng)說明就可知道肝臟的健康情況。真正做到「未病先治」，把肝病控制在肝硬化或肝癌之前。

未來普望生物的產(chǎn)品線將覆蓋乙肝、脂肪肝的伴隨診斷，肝纖維化、肝硬化、肝癌、前列腺癌、肺癌的診斷，長遠將向藥物研發(fā)的方向發(fā)展，真正成為肝病診斷領(lǐng)域的獨角獸。對此，林博士非常有信心。

物價問題已困擾普望3年 

2010年成立，普望生物已經(jīng)走過了7個年頭，2014年其核心產(chǎn)品殼多糖酶3樣蛋白1（CHIL3L1）檢測試劑盒已經(jīng)通過CFDA批準(zhǔn)，獲得生產(chǎn)批文。但是它的上市之路走得并不順利，「物價」的問題一直困擾了普望3年。一項全新的診斷試劑在中國上市，根據(jù)目前法規(guī)，企業(yè)不能自主定價，需要各個省和直轄市發(fā)改委物價局，聯(lián)合各個省和直轄市衛(wèi)計委，對產(chǎn)品評估和進行定價。

因為殼多糖酶3樣蛋白1（CHIL3L1）是全球首次發(fā)現(xiàn)，一個全新的標(biāo)志物，全國各省的發(fā)改委物價局沒有針對這一標(biāo)志物檢測試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)定價，所以經(jīng)過了3年的時間，物價在全國各地基本是一直沒有審批下來，也導(dǎo)致這一產(chǎn)品無法上市銷售。

對于這一現(xiàn)狀，林博士也表示非常遺憾和無奈，「由于物價局對于這類全新的產(chǎn)品認知有限，很難快速評判產(chǎn)品的價值和價格，而在我國，診斷試劑盒又不能自主定價?！?/p>

強烈呼吁我們國家在定價方面可以再放開一些，我們國家很多新技術(shù)，就是由于定價的問題，阻礙了技術(shù)的推進。比如我們的產(chǎn)品，2014年已經(jīng)通過CFDA的批準(zhǔn)，但是到現(xiàn)在我們還不能推向市場。這是很大的問題，沒法把最好的產(chǎn)品最快應(yīng)用到臨床上。并且對于企業(yè)來說，大量的研發(fā)投入不能及時收回，后期只能提高定價平衡成本，造成惡性循環(huán)。

在美國，檢測試劑盒施行的是自主定價，企業(yè)和保險公司等達成合作，直接推向市場。國外沒有物價局控制新的診斷試劑的定價，企業(yè)可以靈活選擇推廣方式，可以以低價尋求快速推廣，也可以高價附上額外的保障（例如諾華的CAR-T）。

價格是市場機制，應(yīng)該讓市場決定。我們國家應(yīng)該也考慮到了相應(yīng)的情況，但進度還是有點緩慢，另外希望國家可以加快物價審批速度或者放開讓企業(yè)自主定價，助力醫(yī)療器械領(lǐng)域的大眾創(chuàng)新，不要讓企業(yè)死于創(chuàng)新過程中的最后一公里?！?/p>

林博士的呼聲應(yīng)該是國內(nèi)很多創(chuàng)新性企業(yè)共同的心愿。

盡管存在這樣那樣的困難，但林博士從未放棄當(dāng)初的理想，他看好公司產(chǎn)品的前景，看好普望的未來，「我會將普望生物打造成全球肝病診斷領(lǐng)域的獨角獸?！辜夹g(shù)是企業(yè)的核心競爭力，普望生物掌握了系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺和肝纖維化領(lǐng)域世界上最前沿最有效的診斷技術(shù)，它的未來一定是非常光明的。我們相信，林博士的目標(biāo)一定可以實現(xiàn)。