精彩內(nèi)容

 

10月8日，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出了嚴格藥品注射劑審評審批與開展藥品注射劑再評價，重點關注藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。注射劑的無菌控制作為其安全性的重要指標而備受業(yè)界關注。為此，米內(nèi)網(wǎng)特邀上海博志研新藥物技術有限公司的研發(fā)團隊為米粉們重點闡述注射劑無菌驗證及驗證的技術要求。

 

 

無菌藥品一般指沒有活體微生物存在的藥品。無菌、無熱原或細菌內(nèi)毒素、無不溶性微粒、高純度。

因無菌檢查是在生產(chǎn)過程中對每批次藥品采取隨機抽樣的檢查方式，而這種方式并不能百分百地檢測出藥品污染量及污染率。因此，因批產(chǎn)品染菌率低而不能檢測出而確定為無菌藥品時，存在較大風險。另一方面，微生物種類多，在無菌檢驗中很難檢測出污染藥品中的所有種類微生物，因此無菌檢驗也有很大局限性;而且也需要準確的驗證無菌檢驗的環(huán)境及無菌操作全過程,所以將通過無菌檢驗的藥品等同為無菌產(chǎn)品是不合適的。無菌檢驗結(jié)果作為一個參考文件,無菌產(chǎn)品的無菌保證應建立在生產(chǎn)操作的嚴格控制和驗證,依靠先進的生產(chǎn)設備和合理的工藝流程。

滅菌制劑的無菌保證水平(SAL, sterility assurance level)是指滅菌后制劑中微生物的殘存概率。任何滅菌工藝均應當能使產(chǎn)品中的污染菌含量下降至一個菌后，再下降6個對數(shù)單位，才能保證產(chǎn)品經(jīng)過滅菌后其中非無菌品概率不超過1/百萬(即SAL ≤10^-6)。

無菌保證研究與驗證不僅是確保滅菌制劑達到無菌要求的重要措施，也是無菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分。

 

 

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無菌保證工藝選擇的原則及要求

 

 

1、產(chǎn)品無菌保證相關的影響因素包括環(huán)境、廠房和設備、原材料(原輔料及包裝材料)、無菌保證工藝、生產(chǎn)過程控制、人員衛(wèi)生。

2、注射劑無菌保證工藝主要為有兩種：終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎上，灌封后濕熱滅菌；無菌生產(chǎn)工藝：在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾或無菌操作，通過消除導致污染的可能性來保證無菌水平。

3、注射劑型選擇的首要原則：首先，要考慮被選劑型可采用的無菌工藝無菌保證水平的高低。原則上首選劑型采用終端滅菌工藝(F0≥8),并保證SAL≤10^-6。其次，對于有充分依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F0≥8)且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常采用無菌生產(chǎn)工藝僅限于小容量注射劑或粉針劑。第三，對于注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改。如無充分依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。

 

 

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不同劑型無菌保證工藝的要求

 

 

1、大容量注射劑

(1)應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法(F0≥12)，如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0〈12)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10^-6。采用其他F0小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。

(2)如藥物不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善藥物的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。

(3)工藝驗證：應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進行，其主要包括以下試驗：①滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定;②熱穿透試驗;③微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。

 

2、粉針劑—凍干粉針劑

凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝的驗證中設備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)GMP要求的常規(guī)內(nèi)容：培養(yǎng)基灌裝驗證是對設備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關鍵手段。

常規(guī)的工藝驗證試驗包括：

(1)培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：最少在線灌裝三批;

(2)除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試(濾器的有效使用時間)

其他：過濾前的微生物負荷以及過濾前后濾膜的完整性應作為生產(chǎn)中的中控指標;

(3)嚴格執(zhí)行GMP的有關要求，是無菌分裝粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證;

(4)工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗;

(5)同時申報無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關注原料藥精、烘包需在百級環(huán)境下進行;

(6)無菌分裝用輔料的技術要求與此一致。

 

3、小容量注射劑

(1)應首選終端滅菌工藝，相關技術要求和工藝驗證要求同大容量注射劑。

(2)如確實無法耐受熱壓滅菌的產(chǎn)品，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關技術要求和工藝驗證要求同凍干粉針劑。

(3)對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的產(chǎn)品，應根據(jù)產(chǎn)品特性明確為終端滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝。

 

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終端滅菌、無菌生產(chǎn)工藝及驗證

 

 

1、終端滅菌工藝及驗證

• 滅菌工藝要求
  

一般首選過度滅菌法(F0≥12)，其次殘存概率法(F0值為8～12)。

根本要求：滅菌后的SAL≤10^-6

• 工藝驗證要求

   

• 過度殺滅法和殘存概率法都應進行滅菌工藝驗證

   

• 滅菌前微生物污染水平·空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗

   

• 微生物挑戰(zhàn)試驗

   

• 容器密封性測試

 

2、無菌生產(chǎn)工藝及驗證

(1)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是除菌過濾產(chǎn)品驗證的關鍵部分，培養(yǎng)基灌裝試驗報告主要包括灌裝試驗進行的時間、培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、灌裝時的具體工藝參數(shù)、檢驗結(jié)果等基本信息。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的設計應考慮實際生產(chǎn)的最差條件，應評估試驗設計能否涵蓋擬申報品種生產(chǎn)過程中的各種情況。

(2)過濾系統(tǒng)的驗證

提供過濾除菌系統(tǒng)和過濾除菌步驟的具體信息 和過濾除菌系統(tǒng)適應性的驗證。

對于采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，如采用過濾除菌工藝，在驗證工作中應該重點關注培養(yǎng)基模擬灌裝試驗和過濾系統(tǒng)的驗證，如采用無菌分裝工藝，在驗證工作中重點關注培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。

 

 

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過濾除菌工藝和無菌分裝工藝驗證要求

 

 

1、過濾除菌工藝

過濾除菌工藝是指通過除菌過濾器，將藥液中的微生物除去而得到無菌濾液。采用過濾除菌工藝時，工藝研究和生產(chǎn)過程控制的重點是影響無菌保證水平的工藝步驟和工藝參數(shù)，主要包括物料(如原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等)的質(zhì)量控制、除菌過濾器的選擇、除菌過濾工藝參數(shù)的研究、除菌過濾生產(chǎn)過程的控制等。

對于采用過濾除菌生產(chǎn)工藝的制劑，需注意對配制藥液使用的原料藥、輔料(包括注射用水)等原材料的微生物負荷進行檢查，掌握潛在的污染微生物總體特性情況，通過研究確定相應的質(zhì)控標準。

 

在實際生產(chǎn)過程中，過濾除菌前通常應進行過濾器完整性檢測，過濾除菌后必須要進行過濾器完整性檢測。

由于微生物通過除菌過濾器的概率隨著待過濾溶液中微生物數(shù)量而不斷增加，因此需要對過濾溶液的微生物負荷情況進行研究和控制。同時應通過研究確定無菌生產(chǎn)各操作環(huán)節(jié)的時間控制范圍，如料液配制后待過濾的存放時間、藥液過濾操作的時間、過濾后至灌裝前放置的時間、灌裝操作的時間、滅菌后的內(nèi)包裝材料及密封件允許的放置時間、除菌過濾器的過濾總量和使用周期等。

2、無菌分裝工藝

無菌分裝生產(chǎn)工藝是將采用經(jīng)驗證的滅菌/除菌工藝過程處理后的原料藥或者原料藥和輔料，用無菌操作的方法分裝到采用經(jīng)驗證的滅菌工藝處理的容器中，密封得到的。

無菌分裝工藝的工藝研究和生產(chǎn)過程控制的重點同樣是影響無菌保證水平的工藝步驟，主要包括物料(包括原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等)的質(zhì)量控制、物料暴露于環(huán)境中可能再污染的操作步驟等。

關于物料的質(zhì)量控制，采用無菌分裝工藝的制劑所涉及的所有物料，都必須采用適當?shù)臏缇?除菌工藝處理后方可使用，各物料的滅菌/除菌工藝,都應經(jīng)過驗證、進行監(jiān)測，并受到良好的控制。同時需要對各物料的無菌性、細菌內(nèi)毒素水平等進行嚴格控制。

 

 

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結(jié)語

 

綜上所述，單純的無菌檢查是有局限性的，其質(zhì)量源于設計、過程控制質(zhì)量對于保證注射劑的無菌至關重要。只有在研發(fā)中經(jīng)過系統(tǒng)而深入的研究與驗證，獲得可靠的滅菌工藝，并在日常的生產(chǎn)過程中嚴格執(zhí)行該工藝，才能真正保證每批藥品的無菌保證水平符合預期的要求以及藥品的質(zhì)量、療效和用藥安全。（博志研新）

參考文獻

[1] 《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》(國食藥監(jiān)注[2008]7號 2008年01月10日發(fā)布)的技術要求

[2]滅菌/滅菌工藝驗證指導原則(第二稿)

[3] PDA technical Report No.22 Revised Process Simulation for Aseptically Filled Products

[4] PDA technical Report No. 44 Quality risk management for aseptic processes.

[5]中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版)及附錄

[6]中國《無菌制劑GMP實施指南》(2010版)及附錄

 

上海博志研新藥物技術有限公司系由應述歡女士創(chuàng)立的高新技術企業(yè)，專注于以原料藥和制劑為核心的全流程藥物研發(fā)服務，致力于為醫(yī)藥企業(yè)提供極具市場競爭力的品種。公司起步于2007年成立的邁柏醫(yī)藥。目前在上海張江高科技園區(qū)建有2500㎡研發(fā)場地，約3000萬研發(fā)設備，擁有100余名藥物科學家，碩士博士占比50%。在四川成都設有臨床研究團隊，中間體及原料藥業(yè)務的合作生產(chǎn)基地位于甘肅白銀。

公司主營業(yè)務范圍包括高端仿制藥研發(fā)、改良型新藥設計及創(chuàng)新藥研發(fā)、一致性評價全流程研究服務，以及高質(zhì)量醫(yī)藥中間體及原料藥定制。成立十年來已與揚子江藥業(yè)、正大天晴、步長藥業(yè)、廣生堂藥業(yè)等近百家國內(nèi)外知名醫(yī)藥企業(yè)達成業(yè)務合作，成為國內(nèi)具有一定影響力的本土CRO公司，先后獲得“2016中國醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)影響力10強”，“中國醫(yī)藥研發(fā)品牌10強”等稱號。

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