新技術(shù)的應(yīng)用、對患者權(quán)益保護(hù)意識的日益增強(qiáng)、研發(fā)單位對風(fēng)險的重視等因素，導(dǎo)致臨床研究行業(yè)發(fā)生了深刻的變化，臨床研究風(fēng)險管理成為各研發(fā)單位非常重視的環(huán)節(jié)。

質(zhì)量風(fēng)險管理是臨床研究質(zhì)量管理系統(tǒng)的一個重要部分。自美國FDA在2013年8月推出基于風(fēng)險的監(jiān)查的指導(dǎo)原則(A Risk-based Approach to Monitoring)后，最新頒布的ISO9001:2015也引入了基于風(fēng)險思維(Risk-based Thinking)的理念。2016年，ICH E6進(jìn)行了更新修訂，其中最重要的更新就是增加了臨床研究風(fēng)險管理的內(nèi)容。

與國際上的變化相呼應(yīng)，CFDA在2015年7月22日頒布了關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，此后臨床研究從嚴(yán)核查常態(tài)化。一些存在質(zhì)量問題的研究導(dǎo)致申辦方蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，臨床研究的質(zhì)量管理和風(fēng)險管理得到了前所未有的重視，一些申辦單位迫切希望能建立自己的質(zhì)量管理系統(tǒng)(Quality Management System)，特別是基于風(fēng)險管理的質(zhì)量管理系統(tǒng)，來指導(dǎo)臨床研究的質(zhì)量管理工作。

那么，該如何建立基于風(fēng)險的質(zhì)量管理系統(tǒng)呢?

一家公司的質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)包含多個等級的規(guī)范性文件。其中，最高等級的文件是國家的法律法規(guī)。第二等級的文件是公司政策性文件以及公司的文化、價值觀等，質(zhì)量管理系統(tǒng)相關(guān)的文件屬于這個等級的文件，規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本原則。ISO9001:2015強(qiáng)調(diào)了領(lǐng)導(dǎo)力(Leadership)的作用，所以，質(zhì)量管理系統(tǒng)的相關(guān)文件往往需要體現(xiàn)公司領(lǐng)導(dǎo)層對質(zhì)量的重視，以及基于風(fēng)險管理的決策過程。第三等級的文件是與質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)的SOP。SOP是操作性文件，規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險管理實(shí)施的具體辦法。

本文從公司政策性文件和操作性文件兩個方面來闡述臨床研究質(zhì)量風(fēng)險管理方面的問題。

公司政策性文件

ICH Q9是新藥研發(fā)領(lǐng)域關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的指導(dǎo)性文件，臨床研究質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)文件的建立可以參照ICH Q9進(jìn)行。

風(fēng)險包含兩個方面的特性：一是損害發(fā)生的可能性，二是損害造成的后果的嚴(yán)重程度。不同申辦單位對風(fēng)險發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的定義是不一樣的，但對受試者的保護(hù)始終是臨床研究質(zhì)量風(fēng)險管理中最為關(guān)注的部分。雖然風(fēng)險的評估是基于科學(xué)性的要求，但始終要讓受試者的保護(hù)得到優(yōu)先考慮。風(fēng)險控制的程度也應(yīng)該與風(fēng)險的大小相匹配，對某一種風(fēng)險，并不是控制力度越大越好。

根據(jù)ICH Q9的描述，臨床研究的質(zhì)量風(fēng)險管理主要包括4個方面：風(fēng)險評定、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通和風(fēng)險審核。參與質(zhì)量風(fēng)險評估的人員可以由來自不同部門的專業(yè)人員構(gòu)成，但總體上應(yīng)該由單位的最高領(lǐng)導(dǎo)親自負(fù)責(zé)(決策人)。決策人負(fù)責(zé)各部門的協(xié)調(diào)和配置。

⒈風(fēng)險評定

風(fēng)險評定往往包含風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價3個步驟。

風(fēng)險識別是通過采用風(fēng)險問答的形式獲得有關(guān)信息，對這些信息進(jìn)行系統(tǒng)分析來識別潛在的危害。例如問題可以是：哪里可能會出錯?

風(fēng)險分析是針對危害發(fā)生的可能性以及危害的嚴(yán)重程度，采用定量或定性的方法對風(fēng)險的程度進(jìn)行估計。有時風(fēng)險的可覺察性也是風(fēng)險嚴(yán)重程度的一個指標(biāo)。這種定量或者定性的分類標(biāo)準(zhǔn)和采用的分類工具，每家公司不一定一樣。

風(fēng)險評價是指根據(jù)事先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別和分析的風(fēng)險進(jìn)行比對，來確定風(fēng)險的類別。

2.風(fēng)險控制

風(fēng)險控制包括兩個方面：一是采取措施降低風(fēng)險的決定，二是接受某種水平風(fēng)險的決定。風(fēng)險控制的目的是將風(fēng)險控制在可接受的水平，而非消滅風(fēng)險。所以，對某種風(fēng)險控制的力度必須適中。

理想的風(fēng)險控制應(yīng)該以成本-效益評估為基礎(chǔ)，而非不計成本地去控制某種風(fēng)險。在臨床研究過程中，往往對目標(biāo)風(fēng)險的控制可能導(dǎo)致其他風(fēng)險的增加，因此過度地控制某種風(fēng)險是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

風(fēng)險減低的方法包括降低危害發(fā)生的可能性、降低危害的嚴(yán)重程度以及增加危害的可察覺性。

風(fēng)險接受是指做出接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險接受可以是一個正式接受殘留風(fēng)險的決定，也可以是在殘余風(fēng)險不能確定的情況下的一個被動決定。在臨床研究行業(yè)，即使采取了最好的質(zhì)量管理手段，也還是不能完全排除風(fēng)險。

3.風(fēng)險溝通

風(fēng)險溝通是指決策者和其他參與臨床研究的人員就有關(guān)風(fēng)險和風(fēng)險管理進(jìn)行的信息交流。

需要注意的是，風(fēng)險溝通是貫穿于風(fēng)險管理始終的活動，涵蓋風(fēng)險的各種特性，涉及參與臨床研究的所有人員。有關(guān)溝通的內(nèi)容都應(yīng)該有書面的記錄。

4.風(fēng)險審核

如前所述，臨床研究的質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿著臨床研究過程的始終，所以需要建立一種即時的監(jiān)控機(jī)制來保證質(zhì)量風(fēng)險管理的有效實(shí)施。對于新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)要及時進(jìn)行總結(jié)，并對原來的評估和決定進(jìn)行更新。同時，也要根據(jù)隨時發(fā)現(xiàn)的新情況做出新的決定，甚至風(fēng)險接受的水平也應(yīng)該隨時根據(jù)新的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行調(diào)整。所以，風(fēng)險審核也是一個隨時發(fā)生、隨時調(diào)整的過程。

公司SOP(風(fēng)險管理計劃)

不管一家公司有多么完善的質(zhì)量風(fēng)險管理策略，要讓工作落到實(shí)處，都需要作出具體的風(fēng)險管理計劃。臨床研究的風(fēng)險管理計劃往往是項(xiàng)目管理計劃的一個部分。項(xiàng)目管理計劃是一個SOP級別的文件。由于目前臨床研究行業(yè)越來越重視風(fēng)險管理，所以有的公司也將臨床研究的風(fēng)險管理計劃作為一個單獨(dú)的文件。

及時更新風(fēng)險計劃

臨床研究風(fēng)險管理計劃的制定要符合ICH Q9中提到的質(zhì)量風(fēng)險管理的基本原則和方法。首先要確定風(fēng)險的級別?？梢愿鶕?jù)公司的具體要求，對危害發(fā)生可能性進(jìn)行分類規(guī)定，對危害嚴(yán)重程度的進(jìn)行分類規(guī)定，綜合考慮危害發(fā)生的可能性和危害嚴(yán)重程度兩個因素，確定風(fēng)險級別。有時也將風(fēng)險的可覺察性考慮在內(nèi)。然后對不同的風(fēng)險進(jìn)行分析，包括風(fēng)險的性質(zhì)和后果、控制風(fēng)險的策略和及時采取的措施。同時，還要給風(fēng)險管理做出相關(guān)預(yù)算，風(fēng)險控制的時間表，以及風(fēng)險報告的方法等。

制定風(fēng)險管理計劃時，往往會忽略一個問題。那就是很多項(xiàng)目的風(fēng)險管理計劃，從項(xiàng)目開始到項(xiàng)目結(jié)束都沒有對風(fēng)險管理計劃進(jìn)行更新，這是不符合質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求的。

風(fēng)險此消彼長

應(yīng)該注意到，在臨床研究中遇到的諸多風(fēng)險往往是彼此消長、互相牽制的。從方案設(shè)計到項(xiàng)目結(jié)束，不同階段都有不同階段的風(fēng)險存在，并彼此牽制。

例如，如果采取雙盲安慰劑對照的設(shè)計，可以有效控制偏倚，但倫理委員會可能質(zhì)疑較多。減少試驗(yàn)結(jié)果偏倚的風(fēng)險卻增加了倫理方面的風(fēng)險。

又如樣本量的計算，如果按照最保守的估計，也就是采用最大的樣本量計算方法，這樣獲得有顯著性差異的結(jié)果會更有把握，但也增加了相應(yīng)的預(yù)算，也讓臨床研究的周期更長。

患者入組過于緩慢，導(dǎo)致研究不能按時完成，這是一種風(fēng)險。應(yīng)對這種風(fēng)險的辦法可能是做廣告、請其他科室醫(yī)生的推薦以及開發(fā)社區(qū)醫(yī)院等，但這樣做可能導(dǎo)致受試者的依從性和質(zhì)量的降低，這也是一種風(fēng)險。而過快入組也會產(chǎn)生質(zhì)量上的風(fēng)險。

所以，臨床研究的風(fēng)險管理是一個隨時發(fā)生、隨時變化的過程。良好的臨床研究風(fēng)險管理計劃本身就是控制臨床研究風(fēng)險的關(guān)鍵要素。