引言

近期，大量關(guān)于電子記錄的警告信、檢查報(bào)告橫空出世，將電子數(shù)據(jù)完整性問題推到風(fēng)口浪尖，一時(shí)成為行業(yè)熱門話題。給人的感覺似乎是有了電子記錄才出現(xiàn)了數(shù)據(jù)完整性的問題，才會(huì)有這么多警告信和檢查報(bào)告，仿佛紙質(zhì)記錄時(shí)代整個(gè)行業(yè)沒有數(shù)據(jù)完整性問題。而事實(shí)恰恰相反，數(shù)據(jù)完整性問題在紙質(zhì)記錄時(shí)期更嚴(yán)重，只是因?yàn)樵旒俪杀竞图夹g(shù)難度又相對(duì)較低，在有限的檢查時(shí)間內(nèi)更難以發(fā)現(xiàn)問題而已，問題被掩蓋著。當(dāng)前，在新的手段（電子記錄方式）下，監(jiān)管方更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)后面的造假行為而已，且監(jiān)管方也有意加強(qiáng)這方面的檢查，所以問題才一下子被大量集中暴露出來了。

那么，制藥企業(yè)應(yīng)注意哪些方面來保證數(shù)據(jù)完整性呢？紙質(zhì)記錄與電子記錄有何異同？本文試圖從對(duì)記錄完整性訴求的本身，并以大家都理解的傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄為出發(fā)點(diǎn)，用非IT語言來探討電子記錄確認(rèn)的一些問題。

正文

眾所周知，所有的內(nèi)部?jī)?nèi)審、客戶外審、自愿或強(qiáng)制性的第三方認(rèn)證審核都要求被審核組織具備一定的硬件水平（廠房設(shè)施、儀器設(shè)備）以及能力相當(dāng)?shù)娜藛T和軟件系統(tǒng)。能否提供各種客觀證據(jù)證明組織的運(yùn)行符合相關(guān)法規(guī)是通過審核的關(guān)鍵。通常，信息和數(shù)據(jù)通過大量的各種原始記錄呈現(xiàn)，因此要想確保數(shù)據(jù)和信息成為有用的客觀證據(jù)，就必須及時(shí)、完整、可靠的填寫記錄，將真實(shí)信息和數(shù)據(jù)填入相關(guān)記錄中。審核人員通過審核這些數(shù)據(jù)和信息即可觀察出組織的日常管理和執(zhí)行水平，并得出企業(yè)是否滿足審核標(biāo)準(zhǔn)要求的結(jié)論。

數(shù)據(jù)完整性的要求概括起來就是ALCOA+CCEA原則，見下表。

下文是2010版GMP正文對(duì)于文件和記錄的一些規(guī)定，注意紅色加粗字體。

2010版GMP對(duì)數(shù)據(jù)完整性的需求（各國(guó)GMP的需求本質(zhì)相同，本文僅以2010版GMP為例）：

第一百五十八條 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。 ……

第一百五十九條 應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等管理制度，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀的記錄。

第一百六十三條 原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)；復(fù)制的文件應(yīng)清晰可辨。

第一百六十五條 記錄應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。記錄應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦掉。

第一百六十六條 應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。

第一百六十七條 記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存。

第一百六十八條 與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)長(zhǎng)期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。

每批藥品應(yīng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。

第一百六十九條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對(duì)。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。

可見，在GMP規(guī)定中無論是系統(tǒng)自動(dòng)生成的電子記錄還是手寫的紙質(zhì)記錄都屬于GMP要求的記錄，并且都從屬于GMP文件管理規(guī)定的范疇。GMP對(duì)于記錄要求的核心內(nèi)容是"記錄你所做的"，即真實(shí)記錄發(fā)生過的事情，并且記錄應(yīng)該及時(shí)，重要記錄需要由他人復(fù)核確認(rèn)；需要更改記錄時(shí)應(yīng)按要求進(jìn)行（理由、簽名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；記錄應(yīng)按照要求的頻率進(jìn)行，并保存至要求的期限。以上原則是GMP對(duì)于記錄的總要求，適用于紙質(zhì)記錄，同樣也適用于電子記錄。

下文將具體在數(shù)據(jù)生成/錄入、修改、儲(chǔ)存、檢索、備份、恢復(fù)、輸出，以及系統(tǒng)需求等方面講述電子記錄和紙質(zhì)記錄在滿足以上GMP記錄要求的異同點(diǎn)，并最終對(duì)二者的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比。

1， 數(shù)據(jù)生成/錄入

紙質(zhì)記錄通過質(zhì)量管理體系建立時(shí)創(chuàng)建的各種表格來實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的錄入。這和電子記錄的系統(tǒng)架構(gòu)類似，搭好架構(gòu)就決定了我們可以對(duì)哪些數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)錄入。既然要錄入，就需要保證錄入的及時(shí)性，真實(shí)性，所以GMP要求應(yīng)及時(shí)填寫記錄，記錄所做的內(nèi)容，并簽署操作者姓名和日期（為了保證沒有被人冒名頂替，公司一般會(huì)收集所有人員的簽名形成一張簽名列表，一旦對(duì)某一記錄中的簽名產(chǎn)生懷疑，可拿簽名列表來進(jìn)行核對(duì)，但筆跡的模仿對(duì)于沒有專門進(jìn)行筆跡鑒定訓(xùn)練的人來說有時(shí)還是很難鑒別的，所以電子記錄的用戶唯一性生物或物理識(shí)別技術(shù)更有優(yōu)勢(shì)），從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)數(shù)據(jù)錄入的人、內(nèi)容和日期的唯一的可追溯性線索。

而對(duì)于數(shù)據(jù)生成/錄入，在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)上呈現(xiàn)的是電子記錄和時(shí)間戳。每個(gè)記錄生成時(shí)都會(huì)生成一個(gè)時(shí)間戳來實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)生成的時(shí)間的記錄，同時(shí)會(huì)生成操作者的姓名和操作內(nèi)容的記錄（可能只是點(diǎn)擊一個(gè)確認(rèn)鍵的操作）。這就是為何要對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行用戶權(quán)限和登陸權(quán)限及待機(jī)延時(shí)退出等功能確認(rèn)。只有這樣能保證所生成的每一條電子記錄都能追溯到何時(shí)，何人，對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行了何種操作。從及時(shí)性上來說，電子記錄一般精確到秒，比人工紙質(zhì)錄入具有更大的優(yōu)勢(shì)，更適用于大數(shù)據(jù)時(shí)代的需求。

2， 數(shù)據(jù)修改

對(duì)于數(shù)據(jù)的修改，填寫紙質(zhì)記錄如出現(xiàn)錯(cuò)誤需要修改時(shí)，一般要求填寫修改人姓名，日期，修改后內(nèi)容，修改原因，以及對(duì)原數(shù)據(jù)畫雙橫線表示刪除，但要保持原數(shù)據(jù)的清晰可見。

電子記錄修改時(shí)同樣有這個(gè)要求，每次修改時(shí)要求系統(tǒng)形成一條修改人，修改時(shí)間，修改原因，修改前后的參數(shù)的記錄，即我們通常所說的審計(jì)追蹤功能。

3， 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、檢索、備份、恢復(fù)、輸出

GMP規(guī)定所有的紙質(zhì)記錄都應(yīng)該保存一定的時(shí)間，批記錄應(yīng)至少保留到生產(chǎn)結(jié)束后1年（不同品種要求保存期限不一）。對(duì)于紙質(zhì)記錄來說，每張紙都是一張唯一的記錄，管理嚴(yán)格的公司會(huì)對(duì)每張記錄進(jìn)行唯一性編號(hào)，在進(jìn)行檢索時(shí)自然就形成了可追溯性。每張紙上體現(xiàn)了記錄的所有內(nèi)容，操作者，操作內(nèi)容，日期，修改操作等。

同樣是記錄，電子記錄自然也需要滿足此要求，甚至更長(zhǎng)。在這些時(shí)間段內(nèi)，同一個(gè)系統(tǒng)或數(shù)據(jù)庫內(nèi)會(huì)儲(chǔ)存大量的數(shù)據(jù)。電子記錄為了實(shí)現(xiàn)可追溯性就也要滿足這些條件，所以要求每次存檔都能形成按照時(shí)間順序存儲(chǔ)的唯一的不可編輯的文檔。因此需要通過時(shí)間戳，用戶權(quán)限控制，形成不可編輯記錄格式。為了安全和集中管理，所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)該收集起來存儲(chǔ)和備份到操作現(xiàn)場(chǎng)以外的一個(gè)地方（文件檔案室、備份服務(wù)器等）。為了保證存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)可用，還要按照一定的規(guī)則對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分門別類，以便于檢索。另外，為了以防系統(tǒng)崩潰，備份的數(shù)據(jù)應(yīng)該還可以恢復(fù)。這一點(diǎn)紙質(zhì)記錄不需要，因?yàn)楝F(xiàn)場(chǎng)記錄紙損壞只需要重新申領(lǐng)新的空白記錄并保留原損壞記錄即可。

因此需要對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、檢索、備份和恢復(fù)等方面的功能確認(rèn)，如需要將電子記錄變成紙質(zhì)報(bào)告打印出來，還需要對(duì)其進(jìn)行報(bào)告打印功能確認(rèn)，確保打印過程是受控的，在打印過程中無任何影響數(shù)據(jù)完整性的問題產(chǎn)生。

4， 系統(tǒng)需求

紙質(zhì)記錄的記錄系統(tǒng)是人，要對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)和資格確認(rèn)，確保其填寫的記錄符合規(guī)定，對(duì)于一些關(guān)鍵操作，為避免主觀造假和客觀錯(cuò)誤，實(shí)行雙人復(fù)核制度。在公司內(nèi)部有個(gè)人自檢、部門內(nèi)雙人復(fù)核、QA部門的監(jiān)督復(fù)核立體監(jiān)督審核制度保證紙質(zhì)記錄填寫、存儲(chǔ)、檢索系統(tǒng)的穩(wěn)定、一致。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是電子記錄的執(zhí)行系統(tǒng)，當(dāng)然還需要借助于人，但人的活動(dòng)已經(jīng)被限制到一個(gè)很低的水平。為了保證系統(tǒng)的穩(wěn)定，我們需要對(duì)其安全啟停、輸入邊界、控制和操作功能、報(bào)警和聯(lián)鎖功能、儀表校準(zhǔn)、各種操作和維護(hù)SOPs、斷電與恢復(fù)、用戶權(quán)限、審計(jì)追蹤、報(bào)告打印、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)/備份/檢索/恢復(fù)等功能進(jìn)行確認(rèn)，以確保系統(tǒng)穩(wěn)定。

5， 優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

紙質(zhì)優(yōu)勢(shì)：簡(jiǎn)單，投入少；易于理解和發(fā)現(xiàn)問題；更穩(wěn)定，沒有發(fā)生系統(tǒng)崩潰的風(fēng)險(xiǎn)； 缺點(diǎn)：紙質(zhì)記錄的記錄在收集和整理時(shí)參照少，數(shù)據(jù)之間相對(duì)獨(dú)立，形成了大量的信息孤島，而且紙質(zhì)記錄的量也相對(duì)少很多，很難實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)量，高頻率，多采樣點(diǎn)數(shù)據(jù)的收集和記錄，因此也更易于造假和出錯(cuò)而不被發(fā)現(xiàn)；存儲(chǔ)量有限；需要大量紙張，不環(huán)保。

電子優(yōu)勢(shì)：及時(shí)性強(qiáng)，處理數(shù)據(jù)量大，保存和檢索方便；易于將大量孤立的數(shù)據(jù)聯(lián)系起來形成信息流，便于對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的分析和處理，使數(shù)據(jù)間形成多維度參照，數(shù)據(jù)不再相對(duì)獨(dú)立；部門間，工序間，產(chǎn)品生命周期各階段，生產(chǎn)與檢驗(yàn)，以及倉庫之間形成了連貫的數(shù)據(jù)流，從而發(fā)掘數(shù)據(jù)的價(jià)值。缺點(diǎn)：成本高，技術(shù)難度大，驗(yàn)證成本高，難度大，有崩潰/黑客侵入風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論與思考

ALCOA+CCEA原則不僅是GMP對(duì)記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對(duì)記錄完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA原則實(shí)際上就是對(duì)記錄生成/錄入、修改、存儲(chǔ)、檢索、備份、恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作的要求。如果這些操作滿足了以上原則，記錄的完整性就滿足要求了。

對(duì)于檢查人員來說，電子記錄能更方便的進(jìn)行更深入的數(shù)據(jù)檢查，更容易發(fā)現(xiàn)問題。當(dāng)前的GMP審核大多是抽查式的，所以總難免有遺漏。那么在前后兩次檢查間隔的時(shí)間段內(nèi)，企業(yè)的數(shù)據(jù)要怎么樣才可信呢，就是要企業(yè)在主觀上不造假，在客觀上難造假（技術(shù)上、經(jīng)濟(jì)上、政策上都難）。所以現(xiàn)在FDA在向智能監(jiān)管過渡，搞質(zhì)量量度等基于風(fēng)險(xiǎn)的新監(jiān)管措施。其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在積極跟進(jìn)，整個(gè)國(guó)際監(jiān)管環(huán)境都在發(fā)生變化。CFDA也不例外，2015年繼續(xù)加大飛行檢查的力度，不斷查處造假企業(yè)和行為。

制藥行業(yè)正從傳統(tǒng)的機(jī)械化，半機(jī)械化向自動(dòng)化，信息化過渡階段。目前還處在解決數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、真實(shí)性、完整性等問題階段。將來信息化和自動(dòng)化兩化融合實(shí)施到一定程度，要解決的主要問題就變成了如何使信息孤島連在一起，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享和交換，從而為數(shù)據(jù)分析處理和挖掘數(shù)據(jù)價(jià)值提供便利，而那才是真正的大數(shù)據(jù)時(shí)代。制藥企業(yè)要實(shí)現(xiàn)BI(商業(yè)智能)和合規(guī)性的目的，一方面是為生存資格獲取的需要，另一方面是在此基礎(chǔ)上獲得更好生存條件，創(chuàng)造更多利潤(rùn)的需要。因此，時(shí)代必然會(huì)驅(qū)使整個(gè)行業(yè)由紙質(zhì)記錄向電子記錄過渡。只有積極應(yīng)對(duì)，趕上時(shí)代發(fā)展的需要才能越走越好，越走越遠(yuǎn)。（生物谷Bioon.com）

宋啟國(guó)，琺成制藥系統(tǒng)工程（上海）有限公司高級(jí)驗(yàn)證工程師，ISPE志愿者翻譯，擁有超過10年的醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，涉及藥品、醫(yī)療器械、藥包材、細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)室等，有無菌、非無菌原料藥及制劑、生物制品、血液制品、細(xì)胞治療制劑、乳品等產(chǎn)品生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室廠房設(shè)施的GMP審核和調(diào)試驗(yàn)證項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)領(lǐng)域包括驗(yàn)證管理、調(diào)試與確認(rèn)實(shí)施、GMP合規(guī)性審查及質(zhì)量體系建立維護(hù)等。