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癌癥免疫治療始于上世紀80年代,知道上世紀90年代,免疫系統(tǒng)的自然抑制機制的發(fā)現(xiàn),為后期免疫治療藥物上市鋪平道路,2010年獲得FDA批準的前列癌治療疫苗Provenge曾被譽為史上第一個免疫治療藥物,但因為療效有限、營銷不當和更好的競爭產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗,開發(fā)該疫苗的Dendreon在宣告破產(chǎn)后,前不久被Valeant制藥以4.95億美元的價格買下。
癌癥的免疫治療研究始于1980年代,到1990年代,James Allison發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的自然抑制機制,他的發(fā)現(xiàn)為后面百時美施貴寶的Yervoy(ipilimumab)成功開發(fā)并上市鋪平了道路。2011年,Yervoy獲得FDA批準用于黑色素瘤,隨后該巨頭的有一個免疫治療藥物Opdivo(nivolumab)也成功獲得了批準。瑞士信貸預(yù)測,這兩個藥物到2020年的銷售額總和將達到85億美元,是該公司2014年中收入159億美元的一半還要多。這個新生領(lǐng)域已經(jīng)開始起飛。
表1:近期獲FDA批準的腫瘤免疫藥物
檢查點抑制劑
檢查點抑制劑無疑是個很好的方向,這類藥物可以增強免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力,比起傳統(tǒng)的化療來作用更為直接。百時美施貴寶的成功激發(fā)了大公司繼續(xù)在這個領(lǐng)域砸錢的信心。
目前,默沙東正在積極準備它的競爭產(chǎn)品Keytruda(pembrolizumab)的上市審批。阿斯利康則在拒絕了輝瑞的巨額收購后,大膽聲稱,該公司的未來價值就體現(xiàn)在其腫瘤免疫治療產(chǎn)品線上。福布斯的Matthew Herper在去年底撰文稱,當年獲批的兩個PD-1抑制劑類藥物——百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda是該年度最重要的上市新藥。
表2:涉及檢查點抑制劑藥物的部分交易
癌癥疫苗
不過,免疫療法并不永遠意味著成功。2010年獲得FDA批準的前列癌治療疫苗Provenge曾被譽為史上第一個免疫治療藥物,但因為療效有限、營銷不當和更好的競爭產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗。開發(fā)該疫苗的Dendreon在宣告破產(chǎn)后,前不久被Valeant制藥以4.95億美元的價格買下。
當然,并不是所有的癌癥疫苗都前途暗淡。諾華公司獲得突破性療法的白血病治療疫苗CTL019就是一個例子。與Provenge不同,CTL019對患者的T細胞進行基因修飾,靶向于導(dǎo)致急性淋巴細胞白血病的細胞CD19標志物。在早期研究中,這一技術(shù)使得22名患者中19名出現(xiàn)了完全緩解。
隨著新一代腫瘤免疫藥物的出現(xiàn),分析師估計癌癥疫苗領(lǐng)域的發(fā)展會趨緩,但還是有可能出現(xiàn)一些令人興奮的新產(chǎn)品。
表3:涉及癌癥疫苗的部分交易
T細胞療法
在去年的美國血液病學(xué)會(American Society of Hematology,ASH)年會上,CAR-T療法出盡了風頭,之后,大量的金錢涌入這一領(lǐng)域。會議后不久的12月19日,Bellicum和Juno同時在美國納斯達克上市上市。另一家專注于CAR-T的法國公司Cellectis,原本在紐約泛歐交易所創(chuàng)業(yè)板(NYSE Alternext),現(xiàn)在也宣布計劃在納斯達克(Nasdaq)二次上市,融資1.15億美元。
表4:納斯達克上市的3家T細胞療法療法公司
新穎的療法、小型專一的初創(chuàng)公司,無疑點燃了投資者的熱情。2015年,CAR-T療法很可能將成為投資界最熱的主題之一,相關(guān)的公司也將成為吹捧的對象。
表5:涉及T細胞療法的部分交易
不過,在投資熱潮中,這些小公司也面臨著被過高估值的風險。因為它們還很“虛弱”,任何負面信息比如新的安全性方面的數(shù)據(jù),都會打壓他們的股價。而且,例如Kite公司甚至還沒有從學(xué)術(shù)機構(gòu)獲得過一個CAR-T的獨家授權(quán),況且因為交易狂潮將這些公司的股價推到一個高不可攀的高度,若Kite要購買授權(quán)的話,費用不可能便宜。
CAR-T技術(shù)背后的知識產(chǎn)權(quán)也是個問題。CAR-T療法的開發(fā)已經(jīng)進行幾十年,期間學(xué)術(shù)機構(gòu)之間相互分享了大多數(shù)的工作,但現(xiàn)在,隨著最近的商業(yè)化的推進,知識產(chǎn)權(quán)的爭端就擺上了議程。4月6日,Juno和諾華終于就長期的專利紛爭達成和解。諾華和其合作伙伴賓夕法尼亞將支付1225億美元以及未來的里程金和銷售提成給Juno和St. Jude兒童醫(yī)院,以獲得CAR-T產(chǎn)品的開發(fā)和銷售權(quán)。
費用也是阻礙CAR-T療法臨床應(yīng)用的障礙。定制自體細胞療法藥物的價格可能會高達幾十萬美元。所以,目前臨床研究的患者數(shù)量非常有限。此外,還有安全性的問題,包括神經(jīng)毒性和細胞因子釋放綜合征,也稱為細胞因子風暴。
不過,雖然有一系列的問題,現(xiàn)實情況應(yīng)該是,盡管相關(guān)產(chǎn)品都還遠未推向市場,還處在研究階段,但是CAR-T相關(guān)交易將繼續(xù)流行,專注于CAR-T療法的小公司并仍舊是投資人熱烈追捧的對象。
表6:其他一些腫瘤免疫相關(guān)交易
投資熱潮
押注腫瘤免疫領(lǐng)域的投資公司Deerfield Management的管理合伙人James E. Flynn表示,越來越多的制藥公司正在對生物學(xué)和生物系統(tǒng)學(xué)進行深入研究,并將這些知識轉(zhuǎn)化為用于治療各種嚴重疾病的藥物。
雖然一些制藥行業(yè)的巨頭也在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有著研發(fā)項目,其中包括:百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康和諾華,但這些公司都太大了,以至于它們在免疫治療上投資被其他業(yè)務(wù)稀釋了,所以投資者更愿意下注在業(yè)務(wù)單一的小型公司上。
TPG Capital的創(chuàng)始人Bonderman先生,是Kite的第四大股東和董事,個人持有Kite公司超過6%的股份。現(xiàn)在,他的這塊資產(chǎn)的價值已經(jīng)飆升至1.45億美元。
另一名Kite的早期投資者,Paloma Partners Management的創(chuàng)始人,曾經(jīng)的對沖基金管理人DonaldSussman,所持的Kite股份價值大約為1億美元。
喬治·索羅斯旗下的索羅斯基金管理公司是Kite Pharma第11大股東。去年夏天該公司以每股低于30美元的價格購買了Kite大約1.7%的股份。
Kite的董事長兼CEO Belldegrun稱,邁克爾·米爾肯也是這家公司的早期投資者之一。不過他的發(fā)言人拒絕證實此項投資,但表示這位前"垃圾股之王"在醫(yī)學(xué)研究和公共健康領(lǐng)域超過40年的慈善工作使他對藥物的潛力有著深刻的理解。
Deerfield Management擁有bluebird約4%的股份,斯蒂文·科恩的Point72資產(chǎn)管理公司擁有將近2%的股份。
亞馬遜的創(chuàng)始人杰夫·貝索斯和微軟公司的聯(lián)合創(chuàng)始人保羅·艾倫是Juno的投資者。總部位于美國西雅圖的風險投資公司Arch Venture Partners已經(jīng)投資了超過5家免疫治療和其他癌癥治療的開發(fā)公司,所投資的總股份價值約為10億美元。Arch所持Juno和bluebird的股份分別價值4.7億美元和7800萬美元。
養(yǎng)老金和風險投資基金也進一步拉高了免疫療法的投資。阿拉斯加永久基金公司是Juno的早期投資者之一,控制著該公司將近30%的股份,價值約為11億美元。
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