安進公司今天宣布已向日本監(jiān)管部門提交了治療高膽固醇藥物Repatha的上市申請。Repatha由總部位于日本的、Amgen和Astella制藥在日本的合資公司共同開發(fā)。

Repatha是一種在研的全人單克隆抗體，抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin類型9（PCSK9）蛋白，該蛋白可與低密度脂蛋白膽固醇受體 (low-density lipoprotein receptor，LDL-R) 結(jié)合并將其內(nèi)化引導(dǎo)至溶酶體降解，抑制其再循環(huán)到肝細(xì)胞表面，從而減弱肝臟代謝血漿 LDL-C 的能力。在日本，許多服用他汀類藥物患者的LDL-C水平不能得到充分控制。

“在日本提交Repatha的上市銷售許可是我們與安斯泰萊制藥公司戰(zhàn)略合作伙伴聯(lián)盟關(guān)系的一個里程碑，我們期待著在日本監(jiān)管部門指導(dǎo)下，攜手安斯泰來公司為高膽固醇患者帶來更多突破性的治療方案。”安進研究和開發(fā)部門執(zhí)行副總裁Sean E. Harper說。

在日本Repatha的上市申請是基于一項7200名高膽固醇患者11項臨床3期實驗的結(jié)果?？傮w上，3期試驗評估了Repatha在高膽固醇患者中的安全性和有效性，結(jié)果讓人滿意。

發(fā)現(xiàn)PCSK9蛋白

大約10年前，德克薩斯州大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，因發(fā)生基因突變，致使有更低PCSK9蛋白的患者比正常PCSK9蛋白的患者，擁有低得多的低密度脂蛋白和心臟疾病發(fā)作風(fēng)險。

安進執(zhí)行副總裁兼研發(fā)部主任肖恩·哈珀（SeanHarper）表示，很多公司有興趣從事這種PCSK9抑制劑的研發(fā)工作。哈珀指出，在血液中循環(huán)的PCSK9蛋白基本上能吸附細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體，從而阻止低密度脂蛋白離開血液。安進研發(fā)的AMG145膽固醇藥物，被設(shè)計成能與PCSK9蛋白結(jié)合，從而讓低密度脂蛋白從身體中清除。

根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）最近的一份報告，美國成年人的平均低密度脂蛋白膽固醇是116mg/dl左右。目前的指南要求在低風(fēng)險心臟發(fā)作的人群低密度脂蛋白膽固醇水平低于130，中等風(fēng)險應(yīng)該低于100mg/dl，而那些高風(fēng)險的，特別是那些已經(jīng)遭遇了心臟病的人群，應(yīng)該低于70mg/dl。CDC指出，約71萬美國成年人有高水平的低密度脂蛋白，而其中只有1/3的人得到控制。

大多數(shù)人可能受益于他汀類藥物，但是研究人員和大藥廠之所以開發(fā)PCSK9抑制劑，是因為他們相信，仍有大量患者不能服用他汀類藥物和其他可用療法，PCSK9抑制劑有相當(dāng)大的市場。

在研的PCSK9抑制劑藥物

在眾多 PCSK9 抑制劑的研發(fā)中，PCSK9 單克隆抗體，在臨床試驗初期便備受矚目，原因有二：(1) 機制全新：作用于 PCSK9 靶點，干擾其與 LDL-R 的結(jié)合，不同于他汀抑制 HMG-CoA 還原酶作用途徑；(2) 劑型全新：劑型為針劑，可每2 周或4 周用藥 1 次，減少患者服藥負(fù)擔(dān)。

在這輪PCSK9抑制劑研發(fā)熱潮中，Amgen和賽諾菲/Regeneron領(lǐng)先于輝瑞、禮來、諾華等其他巨頭。Amgen曾在2014年3月17日宣布Evolocumab(AMG145)治療純合型家族性高膽固醇血癥TESLA III期研究到達(dá)主要終點，49例接受Evolocumab治療HoFH患者第12周低密度脂蛋白膽固醇水平較基線值的降低程度具有臨床顯著性意義。

賽諾菲/Regeneron共同研發(fā)的PCSK9抑制劑人單克隆抗體Alirocumab被認(rèn)為是2014年第3季度最值得關(guān)注的新藥之一。2014年第3季度預(yù)計將公布Alirocumab在第24周低密度脂蛋白膽固醇降低水平這一主要終點上的一線結(jié)果。Alirocumab代號為ODYSSEY的III期項目合計招募了大約23000萬例患者，共開展14項研究，分別考察Alirocumab作為單藥或與其他降脂藥聯(lián)用的療效。其中一項代號為ODYSSEYMono的III期研究一線結(jié)果曾于2013年底有過披露，Alirocumab與默沙東Zetia(依折麥布，2013年銷售額26.58億美元)相比到達(dá)了主要終點。對于即將公布的結(jié)果需要關(guān)注的是，對于一些響應(yīng)不足的患者，將Alirocumabb的劑量從75mg上調(diào)至150mg之后，是否能夠產(chǎn)生與其他PCSK9抑制劑（如Amgen的Evolocumab）可比的療效。