東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：Adcetris 和 Kadcyla 這兩個(gè)藥物的連續(xù)研發(fā)成功，令 ADC 藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。

    抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC）是將抗體和細(xì)胞毒性藥物通過(guò)偶聯(lián)子連接起來(lái)，抗體的靶向作用將細(xì)胞毒藥物靶向腫瘤，從而降低化療中常見(jiàn)的藥物非特異性的全身毒性。

    2000 年，首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物 gemtuzumab ozogamicin（商品名 Mylotarg，Pfizer 研發(fā)）被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定，導(dǎo)致致死性毒性的產(chǎn)生，于 2010 年撤市。這使得本就不明朗的 ADC 藥物研究，更蒙上了一層陰影。

    然而，但是隨著 Takeda/Seattle Genetics 通過(guò)對(duì)原有技術(shù)的改進(jìn)，利用自己的抗體偶聯(lián)技術(shù)開(kāi)發(fā)了新型 ADC，brentuximab vedotin（商品名 Adcetris），并與 2011 年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

    2013 年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，基因泰克 /ImmunoGen 聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 trastuzumab emtansine（商品名 Kadcyla）被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體 2）陽(yáng)性乳腺癌，這是首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個(gè)藥物的研發(fā)成功，ADC 藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。

    以下具體介紹目前在美國(guó)處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的 ADC 藥物。

    1.SC16LD6.5：該藥由 StemCentrx 公司研制，由一種名為 SC16 的抗體和一種名為 D6.5 的 DNA 損傷制劑組成。SC16 靶向的蛋白能在大部分非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，而 D6.6 是一種藥效很強(qiáng)的化療藥物，強(qiáng)烈損傷 DNA 結(jié)構(gòu)。目前，該藥正在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募非小細(xì)胞肺癌的患者。

    2.SAR-408701：該藥由 ImmunoGen 公司和賽諾菲公司共同研制，其包含的抗體和藥物分別是癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子 5（CEACAM5，也稱(chēng) CD66e）和美登素的衍生物。目前，其在美國(guó)正在開(kāi)展晚期實(shí)體腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    3.Resimmune：該藥又名 A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的兩位博士研制，后授權(quán)給 Angimmune 公司，用于治療淋巴瘤或 T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫系統(tǒng)疾病。

    該藥的特殊之處在于，它是一個(gè)抗體 - 類(lèi)毒素偶聯(lián)物，即把白喉類(lèi)毒素黏附到一個(gè)抗體上，靶向 CD3e 陽(yáng)性的惡性 T 細(xì)胞。目前，該藥在美國(guó)已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，適應(yīng)證為皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）和第 4 期黑色素瘤。

    4.PSMA ADC：該藥是 Progenics 發(fā)展公司利用西雅圖遺傳公司抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)制備的 ADC 藥物，把靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的單克隆抗體和 MMAE（一種微管抑制劑）連接起來(lái)。Progenics 公司在 2012 年 9 月開(kāi)始一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌患者。

    5.Polatuzumab vedotin 和 Pinatuzumab vedotin：這兩個(gè)藥的原研廠家均是基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）。Polatuzumab vedotin 由一種靶向 CD79b 的單克隆抗體鏈接一種小分子細(xì)胞毒性的微管抑制劑（MMAE）組成；Pinatuzumab vedotin 則由一種靶向 CD22 的單克隆抗體鏈接 MMAE 組成。

    目前，這兩種藥物均在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)這兩種藥物分別與利妥昔單抗（美羅華）合用治療難治復(fù)發(fā)性濾泡型非霍奇金淋巴瘤或難治復(fù)發(fā)性彌漫型 B 大細(xì)胞淋巴瘤的安全有效性。

    6.lifastuzumab vedotin：該藥也是由基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）研制，同樣使用西雅圖遺傳公司的 ADC 技術(shù)，由抗 - 依賴(lài)性鈉磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NaPi）2b 單抗和 vedotin 組成，NaPi2b 能在某些特定的腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)。目前，該藥正在招募卵巢癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    7.MLN-0264：該藥是 Millenium（現(xiàn)武田公司）根據(jù)西雅圖遺傳公司專(zhuān)有的 ADC 技術(shù)制備的抗體偶聯(lián)藥物，由靶向鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GCC）的單克隆抗體和一種 MMAE 通過(guò)連接體連接而成。目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，正在招募兩種疾病的受試者：胃或胃食道結(jié)合處的腫瘤患者和胰腺癌的患者。

    8. Milatuzumab-doxorubicin（IMMU-110）：該藥由 Immunomedics 公司研制，是由阿霉素和抗 -CD47 人源化的抗體 Milatuzumab 構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物。CD74 是一種 HLA-DR 相關(guān)的迅速吸收的分子，能夠被幾種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)。該藥擬用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一項(xiàng)治療多發(fā)骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

    9.Labetuzumab-SN-38：該藥是 Immunomedics 研制的由人源化單克隆抗體 Labetuzumab 和伊立替康活性代謝物 SN-38 組成的抗體偶聯(lián)藥物，用于治療肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。其能選擇性地把 SN-38 傳遞到腫瘤組織，使對(duì)其他組織的毒性最小化。目前，該藥正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    10.L-DOS-47：該藥由 Helix 生物制藥研制，藥物中的抗體單域 AFAIKL2 片段由加拿大國(guó)家研究理事會(huì)的生物科學(xué)研究所（NRC-IBS）開(kāi)發(fā)，連接的藥物為尿素酶（巨豆）。

    該藥專(zhuān)門(mén)用于肺腺細(xì)胞癌，最小化與其他組織的交叉反應(yīng)性。AFAIKL2 通過(guò)與癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子 6（CEACAM6）結(jié)合，把 L-DOS-47 定位到腫瘤細(xì)胞，使尿素酶發(fā)揮酶的作用，在腫瘤細(xì)胞位點(diǎn)創(chuàng)造出一個(gè)細(xì)胞毒性的微環(huán)境，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

    11.Isactuzumab govitecan（IMMU-132）：該藥由 Immunomedics 公司研制，通過(guò) DOCK-AND-LOCK 蛋白鏈接技術(shù)將人源化的單克隆抗體 hRS7 和 SN-38 連接在一起，擬用于治療肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等。hRS7 靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（trOP-2），也是我們常說(shuō)的上皮糖蛋白 1- 抗原，這種抗原在多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。

    其對(duì)于胰腺癌的適應(yīng)證已于 2014 年 10 月在歐盟獲得孤兒藥資格，而在此之前胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證也已獲得 FDA 的孤兒藥認(rèn)證。目前，該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，用于治療各種上皮細(xì)胞癌。

    12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品由 Biotest 公司研制，由靶向 CD138 的單克隆抗體和美登素的衍生物（DM1 和 DM4）組成，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤。目前，該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

    13.glembatumumab vedotin：該藥由 CuraGen 公司（現(xiàn) Celldex Therapeutics）研制，用于治療乳腺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。該藥由全人源化的 IgG2 單克隆抗體（靶向糖蛋白 NMB）偶聯(lián)一種 MMAE 構(gòu)成，目前在美國(guó)正在進(jìn)行三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。

    14.Coltuximab ravtansine：該藥由 Sanofi 和 ImmunoGen 公司共同研制，由一個(gè)人源化抗 -CD19 單克隆抗體和美登素衍生物（DM4）組成，用于治療包括非霍奇金淋巴瘤的 B- 細(xì)胞惡性腫瘤。目前，該藥在美國(guó)治療彌漫型 B 大細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。

    15.Moxetumomab pasudotox(CAT-8015，formerly GCR-8015)：該藥由 Genencor 公司原研，2005 年被劍橋抗體技術(shù)公司（CAT，屬于阿斯利康公司）購(gòu)買(mǎi)，同時(shí)購(gòu)買(mǎi)的還有該藥的第一代產(chǎn)品 CAT-3888。

    CAT-8015 為 CD22 單克隆抗體與假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯(lián)物，體外研究顯示，其對(duì)兒童 B-ALL 樣本具有治療活性。目前已在無(wú)響應(yīng)或復(fù)發(fā)性多毛細(xì)胞白血病患者中開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    16. 伊珠單抗 - 奧佐米星（Inotuzumab ozogamicin）：該藥由輝瑞公司原研，是由靶向于 CD22 的一種單克隆抗體和一種細(xì)胞毒性制劑奧佐米星組成。CD22 是一種細(xì)胞表面抗原，表達(dá)于約 90% 的 B 細(xì)胞惡性腫瘤上。當(dāng) Inotuzumab ozogamicin 結(jié)合至惡性 B 細(xì)胞表面的 CD22 抗原后，被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，奧佐米星被釋放出來(lái)進(jìn)而摧毀細(xì)胞。

    2013 年，輝瑞宣布終止其治療復(fù)發(fā)性或難治性 CD22+ 侵襲性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究，然而，仍將繼續(xù)在成人急性淋巴細(xì)胞白血病中開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。