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抗體偶聯(lián)藥物:連打兩場(chǎng)翻身仗
發(fā)布日期:2014-12-29 | 瀏覽次數(shù):
    東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀:Adcetris 和 Kadcyla 這兩個(gè)藥物的連續(xù)研發(fā)成功,令 ADC 藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。

    抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC)是將抗體和細(xì)胞毒性藥物通過(guò)偶聯(lián)子連接起來(lái),抗體的靶向作用將細(xì)胞毒藥物靶向腫瘤,從而降低化療中常見(jiàn)的藥物非特異性的全身毒性。

    2000 年,首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物 gemtuzumab ozogamicin(商品名 Mylotarg,Pfizer 研發(fā))被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病,但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限,完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定,導(dǎo)致致死性毒性的產(chǎn)生,于 2010 年撤市。這使得本就不明朗的 ADC 藥物研究,更蒙上了一層陰影。

    然而,但是隨著 Takeda/Seattle Genetics 通過(guò)對(duì)原有技術(shù)的改進(jìn),利用自己的抗體偶聯(lián)技術(shù)開(kāi)發(fā)了新型 ADC,brentuximab vedotin(商品名 Adcetris),并與 2011 年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

    2013 年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破,基因泰克 /ImmunoGen 聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 trastuzumab emtansine(商品名 Kadcyla)被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體 2)陽(yáng)性乳腺癌,這是首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個(gè)藥物的研發(fā)成功,ADC 藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。

    以下具體介紹目前在美國(guó)處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的 ADC 藥物。

    1.SC16LD6.5:該藥由 StemCentrx 公司研制,由一種名為 SC16 的抗體和一種名為 D6.5 的 DNA 損傷制劑組成。SC16 靶向的蛋白能在大部分非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá),而 D6.6 是一種藥效很強(qiáng)的化療藥物,強(qiáng)烈損傷 DNA 結(jié)構(gòu)。目前,該藥正在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),招募非小細(xì)胞肺癌的患者。

    2.SAR-408701:該藥由 ImmunoGen 公司和賽諾菲公司共同研制,其包含的抗體和藥物分別是癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子 5(CEACAM5,也稱(chēng) CD66e)和美登素的衍生物。目前,其在美國(guó)正在開(kāi)展晚期實(shí)體腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    3.Resimmune:該藥又名 A-dmDT390-bisFv(UCHT1),最初由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的兩位博士研制,后授權(quán)給 Angimmune 公司,用于治療淋巴瘤或 T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫系統(tǒng)疾病。

    該藥的特殊之處在于,它是一個(gè)抗體 - 類(lèi)毒素偶聯(lián)物,即把白喉類(lèi)毒素黏附到一個(gè)抗體上,靶向 CD3e 陽(yáng)性的惡性 T 細(xì)胞。目前,該藥在美國(guó)已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,適應(yīng)證為皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和第 4 期黑色素瘤。

    4.PSMA ADC:該藥是 Progenics 發(fā)展公司利用西雅圖遺傳公司抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)制備的 ADC 藥物,把靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的單克隆抗體和 MMAE(一種微管抑制劑)連接起來(lái)。Progenics 公司在 2012 年 9 月開(kāi)始一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn),預(yù)計(jì)招募轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌患者。

    5.Polatuzumab vedotin 和 Pinatuzumab vedotin:這兩個(gè)藥的原研廠家均是基因泰克(現(xiàn)羅氏公司)。Polatuzumab vedotin 由一種靶向 CD79b 的單克隆抗體鏈接一種小分子細(xì)胞毒性的微管抑制劑(MMAE)組成;Pinatuzumab vedotin 則由一種靶向 CD22 的單克隆抗體鏈接 MMAE 組成。

    目前,這兩種藥物均在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),旨在評(píng)價(jià)這兩種藥物分別與利妥昔單抗(美羅華)合用治療難治復(fù)發(fā)性濾泡型非霍奇金淋巴瘤或難治復(fù)發(fā)性彌漫型 B 大細(xì)胞淋巴瘤的安全有效性。

    6.lifastuzumab vedotin:該藥也是由基因泰克(現(xiàn)羅氏公司)研制,同樣使用西雅圖遺傳公司的 ADC 技術(shù),由抗 - 依賴(lài)性鈉磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NaPi)2b 單抗和 vedotin 組成,NaPi2b 能在某些特定的腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)。目前,該藥正在招募卵巢癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    7.MLN-0264:該藥是 Millenium(現(xiàn)武田公司)根據(jù)西雅圖遺傳公司專(zhuān)有的 ADC 技術(shù)制備的抗體偶聯(lián)藥物,由靶向鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GCC)的單克隆抗體和一種 MMAE 通過(guò)連接體連接而成。目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,正在招募兩種疾病的受試者:胃或胃食道結(jié)合處的腫瘤患者和胰腺癌的患者。

    8. Milatuzumab-doxorubicin(IMMU-110):該藥由 Immunomedics 公司研制,是由阿霉素和抗 -CD47 人源化的抗體 Milatuzumab 構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物。CD74 是一種 HLA-DR 相關(guān)的迅速吸收的分子,能夠被幾種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)。該藥擬用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等,目前已完成一項(xiàng)治療多發(fā)骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

    9.Labetuzumab-SN-38:該藥是 Immunomedics 研制的由人源化單克隆抗體 Labetuzumab 和伊立替康活性代謝物 SN-38 組成的抗體偶聯(lián)藥物,用于治療肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。其能選擇性地把 SN-38 傳遞到腫瘤組織,使對(duì)其他組織的毒性最小化。目前,該藥正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    10.L-DOS-47:該藥由 Helix 生物制藥研制,藥物中的抗體單域 AFAIKL2 片段由加拿大國(guó)家研究理事會(huì)的生物科學(xué)研究所(NRC-IBS)開(kāi)發(fā),連接的藥物為尿素酶(巨豆)。

    該藥專(zhuān)門(mén)用于肺腺細(xì)胞癌,最小化與其他組織的交叉反應(yīng)性。AFAIKL2 通過(guò)與癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子 6(CEACAM6)結(jié)合,把 L-DOS-47 定位到腫瘤細(xì)胞,使尿素酶發(fā)揮酶的作用,在腫瘤細(xì)胞位點(diǎn)創(chuàng)造出一個(gè)細(xì)胞毒性的微環(huán)境,從而殺死腫瘤細(xì)胞。

    11.Isactuzumab govitecan(IMMU-132):該藥由 Immunomedics 公司研制,通過(guò) DOCK-AND-LOCK 蛋白鏈接技術(shù)將人源化的單克隆抗體 hRS7 和 SN-38 連接在一起,擬用于治療肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等。hRS7 靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原(trOP-2),也是我們常說(shuō)的上皮糖蛋白 1- 抗原,這種抗原在多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。

    其對(duì)于胰腺癌的適應(yīng)證已于 2014 年 10 月在歐盟獲得孤兒藥資格,而在此之前胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證也已獲得 FDA 的孤兒藥認(rèn)證。目前,該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,用于治療各種上皮細(xì)胞癌。

    12.Indatuximab ravtansine(BT-062):本品由 Biotest 公司研制,由靶向 CD138 的單克隆抗體和美登素的衍生物(DM1 和 DM4)組成,主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤。目前,該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

    13.glembatumumab vedotin:該藥由 CuraGen 公司(現(xiàn) Celldex Therapeutics)研制,用于治療乳腺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。該藥由全人源化的 IgG2 單克隆抗體(靶向糖蛋白 NMB)偶聯(lián)一種 MMAE 構(gòu)成,目前在美國(guó)正在進(jìn)行三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。

    14.Coltuximab ravtansine:該藥由 Sanofi 和 ImmunoGen 公司共同研制,由一個(gè)人源化抗 -CD19 單克隆抗體和美登素衍生物(DM4)組成,用于治療包括非霍奇金淋巴瘤的 B- 細(xì)胞惡性腫瘤。目前,該藥在美國(guó)治療彌漫型 B 大細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。

    15.Moxetumomab pasudotox(CAT-8015,formerly GCR-8015):該藥由 Genencor 公司原研,2005 年被劍橋抗體技術(shù)公司(CAT,屬于阿斯利康公司)購(gòu)買(mǎi),同時(shí)購(gòu)買(mǎi)的還有該藥的第一代產(chǎn)品 CAT-3888。

    CAT-8015 為 CD22 單克隆抗體與假單孢菌外毒素(PE38)的偶聯(lián)物,體外研究顯示,其對(duì)兒童 B-ALL 樣本具有治療活性。目前已在無(wú)響應(yīng)或復(fù)發(fā)性多毛細(xì)胞白血病患者中開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    16. 伊珠單抗 - 奧佐米星(Inotuzumab ozogamicin):該藥由輝瑞公司原研,是由靶向于 CD22 的一種單克隆抗體和一種細(xì)胞毒性制劑奧佐米星組成。CD22 是一種細(xì)胞表面抗原,表達(dá)于約 90% 的 B 細(xì)胞惡性腫瘤上。當(dāng) Inotuzumab ozogamicin 結(jié)合至惡性 B 細(xì)胞表面的 CD22 抗原后,被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞,奧佐米星被釋放出來(lái)進(jìn)而摧毀細(xì)胞。

    2013 年,輝瑞宣布終止其治療復(fù)發(fā)性或難治性 CD22+ 侵襲性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究,然而,仍將繼續(xù)在成人急性淋巴細(xì)胞白血病中開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

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