東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種大腦與脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的神經(jīng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉萎縮、無力，并且逐漸發(fā)展為呼吸衰竭與死亡。ALS 患者的中位存活期為 2-4 年，僅 5-10% 的患者存活期超過 10 年。利魯唑是目前認(rèn)可的 ALS 治療藥物，對(duì)患者生存期改善有一定作用，但目前亟需其它更有效的治療方法。

  盡管 ALS 中引起神經(jīng)退行性病變的原因尚未完全弄清，但有限證據(jù)提示谷氨酸興奮性毒性，可能參與疾病進(jìn)展。動(dòng)物 ALS 模型與人類 組織的研究顯示，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 2（EAAT2/GLT-1，有清除突觸內(nèi)谷氨酸的作用）的數(shù)量有所下降。

  臨床前研究顯示，利魯唑有抑制谷氨酸釋放的功能。而在小鼠 ALS 模型中，EAAT2/GLT-1 的過表達(dá)有助于延遲疾病進(jìn)展，并延長(zhǎng)生存期。因此，在 ALS 中，靶向上調(diào) EAAT2 有神經(jīng)保護(hù)作用。

  頭孢曲松，一種美國(guó)食品與藥物管理局認(rèn)可的β- 內(nèi)酰胺類抗生素，有顯著增加嚙齒動(dòng)物腦內(nèi) EAAT2 活性，以及 GLT-1 表達(dá)的作用。在動(dòng)物 ALS 模型中，頭孢曲松能夠延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)存活期。

  因此，來自美國(guó)麻省總醫(yī)院的 Cudkowicz 博士及其同事，展開三階段、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在結(jié)合 I、II、III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)頭孢曲松治療 ALS 的安全性與有效性進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果在線發(fā)表于 10 月 6 日的 Lancet Neurol 雜志上。

  研究者于 2006 年 9 月 4 日到 2012 年 6 月 30 日間，在美國(guó)及加拿大的 59 個(gè)臨床中心內(nèi)展開研究，納入癥狀持續(xù)時(shí)間少于 3 年的 ALS 患者。在第一階段（藥代動(dòng)力學(xué)研究）以及第二階段（安全性研究），受試者隨機(jī)分配（2:1）到頭孢曲松組（2g 或 4g/d）與安慰劑組。在第三階段（有效性研究），之前受試者分配不變，新受試者隨機(jī)分配（2:1）至 4g 頭孢曲松組或安慰劑對(duì)照組。而受試者、家庭成員、臨床中心工作人員，均不清楚治療分配。

  整體來說，340 名受試者隨機(jī)分配至頭孢曲松組，173 名受試者隨機(jī)分配至安慰劑對(duì)照組。在第一、二階段，相比于安慰劑對(duì)照組，接受 4g 頭孢曲松的患者，平均肌萎縮側(cè)索硬化癥的功能評(píng)定量表修訂版得分（ALSFRS-R）下降更加緩慢。但是第三階段，兩組間患者功能下降情況沒有差異，存活期沒有差異。

  另外，頭孢曲松治療組患者，胃腸道與肝膽系統(tǒng)不良事件更常見。并且頭孢曲松組（41 名，12%）出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)嚴(yán)重不良事件的受試者數(shù)目，顯著高于安慰劑組（0 名）。

  研究提示，盡管頭孢曲松治療 ALS 的臨床研究中，第一階段與第二階段的數(shù)據(jù)頗具前景；但遺憾的是，第三階段的研究沒有顯示出預(yù)想的臨床效果。