東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：克洛維斯和葛蘭素史克合作進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，來(lái)評(píng)估一個(gè)靶向突變表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新方法。Rociletinib 聯(lián)合 Tramentinib 的 1/2 期試驗(yàn)計(jì)劃于 2015 年開(kāi)始。該試驗(yàn)旨在評(píng)估接受過(guò) EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法的 EGFR 變異 NSCLC 患者在聯(lián)合治療時(shí)獲得的安全性及有效性。
哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授、馬薩諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心 Lecia 博士（本次組合研究的首席研究員）稱(chēng)，“我們發(fā)現(xiàn) EGFR 突變的 NSCLC 患者在接受 Rociletinib 單藥治療后有明顯作用，我們研究的下一步重點(diǎn)是檢測(cè) Rociletinib 結(jié)合其他靶向療法也許能影響其對(duì) EGFR 抑制劑的獲得性耐藥性。”
克洛維斯腫瘤的總裁兼首席執(zhí)行官 Patrick 表示，“我們持續(xù)看到 Rociletinib 單藥治療在擇定的劑量下表現(xiàn)出引人注目的活性，我們期待結(jié)合療法對(duì) T790M 陽(yáng)性和 T790M 陰性患者的試驗(yàn)結(jié)果。我們相信，鑒于 Rociletinib 的耐受性、而且沒(méi)有皮膚毒性，Rociletinib 可能是與 Trametinib 及其他靶向治療藥物聯(lián)合治療的不錯(cuò)選擇。我們計(jì)劃在接下來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)宣布其余結(jié)合治療的研究結(jié)果?！?/div>
所有 EGFR 變異的 NSCLC 患者最終對(duì) EGFR TKI 治療會(huì)產(chǎn)生耐受性，T790M 是最主要的抗突變體，在接受第一代和第二代 EGFR 抑制劑患者中的發(fā)生率有 60%。Rociletinib 靶向 EGFR 的活性突變位點(diǎn)（L858R 和 Del19）及 T790M 突變體，并且在 EGFR 突變 NSCLC 患者的 1/2 期中表現(xiàn)出明顯的臨床活性及耐受性。
EGFR 突變 NSCLC 疾病的另一個(gè)獲得性耐受機(jī)制是通過(guò)絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路的激活。Trametinib 是一種絲裂原活化的蛋白激酶的口服活性抑制劑，在下游 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路中扮演重要角色，從而抑制生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)通路及細(xì)胞增殖。Trametinib 是 FDA 批準(zhǔn)的單藥化物，通過(guò)一項(xiàng) FDA 批準(zhǔn)的測(cè)試可用于不可切除或存在 BRAF V600F 或 V600F 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。
在 T790M+ EGFR 突變的 NSCLC 臨床前模型中，T790M 抑制劑獲得性耐受發(fā)生于激活 MAPK 通路中，Rociletinib 和 Trametinib 結(jié)合療法可以恢復(fù)抑制 MAPK 通路，導(dǎo)致抗腫瘤活性的增強(qiáng)。
此臨床實(shí)驗(yàn)的目的是：測(cè)試兩種針對(duì)不同細(xì)胞生長(zhǎng)通路的 EGRF 突變 NSCLC 口服藥物的結(jié)合療法，將能引發(fā)更好的臨床效果。Rociletinib 是結(jié)合治療的核心藥物，且其將是首先評(píng)估安全性，然后再研究功效。廣泛的腫瘤采樣加上通路抑制的藥效評(píng)估，確保了每個(gè)病人詳細(xì)的腫瘤分子特征。臨床數(shù)據(jù)及分子腫瘤數(shù)據(jù)的結(jié)合、包括所有藥物，將有利于理解觀察到的臨床結(jié)果。
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